口腔医疗器械生物相容性临床前评价-韩建民

口腔器械生物相容性临床前评价北京大学口腔医学院口腔材料研究室韩建民主要内容医疗器械生物学评价的基本知识口腔医疗器械生物学评价程序口腔医疗器械生物学评价标准口腔医疗器械在生物学评价中的分类口腔医疗器械生物学评价试验项目的选择口腔医疗器械专用试验简单介绍一、口腔医疗器械生物学评价基本知识医疗器械(Medicaldevice)同ISO10993-1中的定义。即是指单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其使用旨在达到下列预期目的：（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（四）妊娠控制。医疗器械定义中包含了牙科材料和器械。牙科材料（口腔材料）专为在牙科治疗活动中及/或与其相关的操作过程中的专业人员预备及/或使用的物质或物质的组合。中国人的口腔疾病患病率为97%注：中华口腔医学会统计=口腔材料-口腔科学临床药物-内科学口腔疾病的治疗高度依赖材料1）量大面广口腔材料的特点龋齿充填美学修复正畸矫治种植修复2）涉及材料种类繁多………复合材料金属金属陶瓷3）口腔材料使用环境异常复杂细菌、酶种类繁多；PH值、温度变化范围较大；最大咀嚼力达500～700N，每年咀嚼约250,000次。生物相容性Biocompatibility生物材料在特定应用中，引起适当的宿主反应和产生有效作用的能力。即生物相容性是指材料不产生对机体有害的作用（全身及局部），并且机体环境对材料也无不良影响（如对材料的破坏）。器械能被生物体接受，则为生物相容。生物相容性表征材料的生物学性能，决定于材料和活体系统间的相互作用（宿主反应、材料反应）。与材料的用途有关。生物学评价主要是针对直接或间接与人体接触或在体内使用的医疗器械，提供一套生物学评价程序，通过微生物试验（体外试验）和（动物体内试验）评价医疗器械对细胞和动物体的有害作用，并通过以上试验综合评价推测在临床使用时是否安全。二、口腔医疗器械生物学评价程序口腔医疗器械的生物学评价基本过程器械所选用材料的评价整体器械的生物学考虑确定器械的接触类型、时间试验项目选择生物试验最终评价医疗器械生物学评价流程图开始器械与人体是否直接或间接接触材料表征不适合进行生物学评价材料是否与市场上器械所用材料相同器械是否有相同特性?a)生产b)人体接触c)灭菌是否有足够的证明和/或有可提供的试验数据最终评价符合YY/T系列标准及GB/T系列标准要求生物学评价器械定性a)接触性质b)接触时间生物学评价试验的选择，表1、2试验和/或原理阐述/证明否否否否是是是是是三、口腔材料生物学评价标准国际标准化组织第106技术委员会（ISO/TC106）ISO/TR7405-1984YY0268-1995ISO7405-2008ISO7405-1997YY0268-2001YY0268-2008我国口腔材料、器械和设备标准化技术委员会（SAC/TC99）ISO/TR7405:1984（E）“Biologicalevaluationofdentalmaterial”TechnicalReport.ISO7405:1997(E)“Dentistry--Preclinicalevaluationofbiocompatibilityofmedicaldevicesusedindentistry--Testmethodsfordentalmaterials.”ISO7405:2008“Dentistry--Evaluationofbiocompatibilityofmedicaldevicesusedindentistry”YY0268:1995“口腔材料生物学评价第1单元:口腔材料生物学性能评价导则”YY/T0268:2001“口腔材料生物学评价第1单元:口腔材料生物学评价与试验”YY/T0268:2008“牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验。”口腔器械生物学评价发展的历史口腔材料生物性能评价标准第一部分YY/T0268:2008牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验口腔医疗器械生物学评价的指南性文件，包括评价的原则、试验项目的选择、试样制备要求等。第二部分口腔医疗器械具体生物学评价试验方法本标准应与GB/T16886-ISO10993《医疗器械生物学评价》系列标准和/或相关的生物试验方法医药行业标准结合使用。根据产品的用途选择标准：口腔器械原则上参照YY系列标准，但有时需要结合使用GB/T16886系列标准。标准编号题目YY/T0127.1口腔材料生物试验方法溶血试验YY/T0127.2口腔医疗器械生物学评价第2单元:试验方法急性全身毒性试验:静脉途径YY/T0127.3口腔材料生物学评价第3部分：根管内应用试验YY/T0127.4口腔医疗器械生物学评价第2单元：试验方法骨埋植试验YY/T0127.5口腔材料生物学评价第5部分：吸入毒性试验YY/T0127.6口腔材料生物学评价第2单元：口腔材料生物试验方法显性致死试验YY/T0127.7口腔材料生物学评价第2单元:口腔材料生物试验方法牙髓牙本质试验YY/T0127.8口腔材料生物学评价第2单元：口腔材料生物试验方法皮下植入试验YY/T0127.9口腔医疗器械生物学评价第2单元：试验方法细胞毒性试验：琼脂扩散法/滤膜扩散法YY/T0127.10口腔材料生物学评价第2单元：口腔材料生物试验方法鼠伤寒沙门氏杆菌回复突变试验（Ames试验）YY/T0129.11口腔材料生物学评价第11部分：盖髓试验YY/T0129.12口腔医疗器械生物学评价第2单元：试验方法微核试验YY/T0127.13口腔医疗器械生物学评价第2单元：试验方法口腔黏膜刺激试验YY/T0129.14口腔医疗器械生物学评价第2单元：试验方法急性经口全身毒性试验YY/T0127.15口腔医疗器械生物学评价第2单元：试验方法亚急性和亚慢性全身毒性试验：经口途径YY/T0127.16口腔医疗器械生物学评价第2单元：试验方法哺乳动物细胞体外染色体畸变试验YY/T0244口腔材料生物试验方法短期全身毒性试验:经口途径口腔医疗器械具体生物学评价试验方法四、口腔医疗器械在生物学评价中的分类一、按接触性质分类1.非接触器械(NoncontactDevice)2.接触器械(ContactDevices)①表面接触器械(Surface-contactingDevices)与完整或破损皮肤表面、与完整或破损口腔粘膜表面，以及与牙齿硬组织外表面接触的器械。②外部接入器械(ExternalCommunicationDevices)穿过口腔粘膜、牙齿硬组织、牙髓组织或骨，或这些组织的组合，并与这些组织相接触且暴露于口腔环境中的器械。③植入器械(ImplantDevices)部分或完全埋植于软组织、骨组织、牙髓牙本质系统或多个组织中的口腔种植体和其他口腔器械。口腔医疗器械分类接触时间分类A.短期接触(limitedexposuredevices)一次或多次使用或接触时间在24h以内的器械。B.长期接触(prolongedexposuredevices)一次、多次或长期使用或接触在24h以上30日以内的器械。C.持久接触(permanentcontactdevices)一次、多次或长期使用或接触超过30日的器械。口腔材料分类表面接触器械外部接入器械植入器械短期接粗（≤24h）印模材料，咬合蜡，研磨抛光材料等用于预处理釉质及/或牙本质的药剂及试剂：酸蚀剂，窝洞清洗剂，诊室用美白剂，直接用蜡等根管冲洗、清洁材料等长期接触（≤30d）组织调整材，牙周塞治剂，外科辅料等家庭用美白剂牙髓失活剂等持久接触（＞30d）脱敏剂，义齿材料，义齿基托、人工牙及义齿支架材料，软衬材料，窝沟封闭剂，正畸托槽、粘接剂等牙齿充填、垫底材料洞衬剂，冠桥材料，粘固剂口腔种植体、基台及骨修复材料，根管充填材料，直接盖髓材料，组织粘接剂五、口腔医疗器械生物学评价试验项目的选择生物试验的选择依据:a)器械的预期用途；b)器械可能接触的组织；c)器械与组织接触的时间、频次。生物学试验项目临床前评价试验分为如下三组：1.第Ⅰ组试验细胞毒性试验2.第Ⅱ组试验ISO10993-GB/T16886中规定的试验3.第Ⅲ组试验专门适用于口腔医疗器械的试验体外细胞毒性试验方法包括:1）琼脂扩散试验（YY/T0127.9）;2）滤膜扩散试验（YY/T0127.9）;3）GB/T16886.5中的直接接触试验或浸提试验，如MTT试验;4）牙本质屏障试验5）牙片模型法第Ⅰ组体外细胞毒性试验应遵循GB/T16886.5-ISO10993.5体外细胞毒性试验通用指南。适合口腔医疗器械的详细的体外细胞毒性试验——琼脂扩散法和滤膜扩散法见相应的医药行业方法标准。注1:所列顺序并不表明一种方法优于另一种方法。注2：并不是每一个医疗器械都要考虑进行上述全部的细胞毒性试验。注3：鼓励使用牙本质屏障试验和牙片模型法，以代替动物试验。1）急性全身毒性──经口途径(YY/T0244或GB/T16886.11）2）急性全身毒性──吸入途径(YY/T0127.5或GB/T16886.11)3）亚急性及亚慢性全身毒性──经口途径(YY/T0127.15或GB/T16886.11）4）皮肤刺激及皮内反应(GB/T16886.10或YY/T0127.13-2009口腔黏膜刺激试验)5）迟发型超敏反应(GB/T16886.10)6）遗传毒性──(GB/T16886.3；Ames试验见YY/T0127.10、微核试验见YY/T0129.12-2008、体外染色体畸变试验见YY/T0129.16-2009)7）植入后局部反应(GB/T16886.6；皮下植入见YY/T0127.8;骨埋植见YY/T0127.4)。第Ⅱ组注：按GB/T16886.6的植入后局部反应试验评价涉及接触矿化组织的材料时，建议除观察常规的脱钙组织切片外,还应观察未脱钙组织切片（具体方法参见YY/T0511-2009）。1）牙髓牙本质应用试验（YY/T0127.7）;2）盖髓试验（YY/T0127.11）;3）根管内应用试验（YY/T0127.3）。第Ⅲ组专门适用于口腔医疗器械的试验这组试验主要评价材料模拟临床应用时对相应的局部组织的毒性。注：适用时，也应考虑ISO/TS22911规定的口腔种植系统应用试验。接触性质接触时间A-短期接触（≤24h）B-长期接触(24h～30d)C-持久接触（＞30d）第一组第二组第三组细胞毒性试验YY/T0127.9细胞毒性试验GB/T16886.5细胞毒性试验牙本质屏障试验参考文献迟发型超敏反应GB/T16886.10刺激或皮内反应GB/T16886.10急性全身毒性GB/T16886.11YY/T0244亚慢性（亚急性）全身毒性GB/T16886.11，遗传毒性GB/T16886.3，YY/T0127.10植入试验GB/T16886.6，YY/T0127.8，YY/T0127.4牙髓及牙本质应用试验YY/T0127.7盖髓试验YY/T0127.11根管内应用试验YY/T0127.3表面接触器械AXXXXBXXXXCXXXXXX外部接入器械AXXXXXXBXXXXXXXXXXCXXXXXXXXXX植入器械AXXXXXXBXXXXXXXXXXCXXXXXXXXXX注：X表示应考虑使用的试验口腔医疗器械生物相容性评价应考虑的试验项目（YY/T0268附录A表A.1）本标准附录A表A.1中所列的试验项目是生物学评价的框架。并非上表所列所有项目均要进行试验，要根据材料的用途、与材料可能接触的组织及接触的时间按生物学评价的框架中所列项目进行生物学评价。YY/T0268附录A表A.1使用说明生物试验结果不能保证器械无潜在的生物危害,器械在临床使用期间还应进行生物学调查,仔细观察对人体所产生不希望有的副反应