Policosanol和普罗布考在高胆固醇血症患者中的对比性研究

当代治疗学研究1997年1月第58卷第1期Policosanol和普罗布考在高胆固醇血症患者中的对比性研究PEDROPONS,1JOSÉILLNAIT,2ROSAMÁS,2MIRTARODRÍGUEZ,1CELIAALEMÁN,2JULIOCÉSARFERNÁNDEZ,2LILIAFERNÁNDEZ,1ANDMIRTAMÁRTIN31普拉则市立门诊中心，2自然产物中心，国家科学研究中心，和3卡利托卡克拉医院，古巴哈瓦那摘要30名患有Ⅱ型原发性高胆固醇血症的患者被选入进行一项policosanol与普罗布考的随机、双盲、平行的、对比性研究——policosanol是一种从蔗糖蜡中获得的新的降胆固醇因子。在随机选取之前，所有患者都开始或继续进行为期6周的规范化的低胆固醇饮食。患者随机接受policosanol（5毫克每次，每日两次）或普罗布考（500毫克每次，每日两次）治疗8周。两组的随机性很相似。应用policosanol治疗后，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯分别明显下降了18.0%、22.7%、16.2%，另外policosanol使总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的比率和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的比率分别显著降低了20.8%和25.5%。普罗布考显著降低了总胆固醇（7.8%）和低密度脂蛋白胆固醇（11.8%），以及总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率（11.4%）和低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率（15.0%）。无论是policosanol还是普罗布考的治疗，都没有明显改变高密度脂蛋白胆固醇的水平。两种药物的耐受性都很好，所有患者都没有退出试验。两组间报告的不良反应很轻微，而且两组间没有显著性差异。由此可以得出结论：对于Ⅱ型高胆固醇血症患者的治疗，两种药物是完全可以相互替代的。而在这项短期研究中，policosanol比普罗布考显得更有效。关键词：policosanol，普罗布考，高胆固醇血症。引言总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）两者水平的升高是冠状动脉性心脏病的危险因素。对于高胆固醇血症患者，降低胆固醇的药物治疗的有利作用已经被证实1-4。坚持低脂饮食是高胆固醇血症的首选治疗措施；然而，在许多病例中，脂质分子并未得到充分控制，因此，药理的治疗也是必需的。尽管安全、有效的降低胆固醇的药物已经被开发出来并且上市了，但是每种药物都有副作用5-12。由于这些药物必须长期服用，因此，在应用中，耐受性是决定性的方面。目前人们对安全有效的新型降胆固醇药物具有广泛兴趣。Policosanol是一种从蔗糖（Saccharumofficinaru,L）蜡中提纯的高分子量的初级脂肪族醇的混合物，在动物模型13，14和临床研究15-27中已被证实具有降低胆固醇的作用。Policosanol通过抑制胆固醇的生物合成和促进受体依赖的低密度脂蛋白胆固醇的降解28发挥作用。临床实践表明policosanol能降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平15-27，并且能适度提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平。此外，它能降低血清甘油三酯的水平，尽管这些降低一般不太显著。临床前的27，29-33和临床的数据15-27表明policosanol是一种安全的、耐受良好的药物。通讯地址：RosaMás,天然产物中心，国家科学研究中心，6880信箱，哈瓦那，古巴。1996年9月20日接稿并出版，美国印刷未经许可，禁止全部或部分翻录。P.PONSETAL普罗布考是一种降脂药物，它能中度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平，通常使高密度脂蛋白胆固醇的水平升高=10%34-43。尽管如此，应用低剂量普罗布考的研究已经表明在普罗布考治疗后44，高密度脂蛋白胆固醇的水平仍然没有改变。在不同的研究中35-38，普罗布考对甘油三酯的影响也不同。研究表明普罗布考可以用来治疗严重家族性高胆固醇血症患者的皮肤黄瘤和腱黄瘤34。普罗布考被证实了的抗氧化特性45-47支持了这种药物在治疗高胆固醇血症和它的后遗症时的有用性。普罗布考引起的副作用通常是轻微的，包括胃肠道的紊乱（腹泻、松便、便秘）和很少发生的头痛、关节痛、头晕。此外，在心电描记器上可以看到普罗布考延长了QT间期；在临床上没有发现相应的影响34。目前的研究正在着手比较policosanol和普罗布考在Ⅱ型高胆固醇血症患者中的短期疗效和耐受性。患者与方法在古巴哈瓦那普拉则市立门诊中心进行的这项研究选择了30名男、女患者，年龄从20到70岁。每名患者都写了知情同意书。指导患者采用一个低脂肪、低胆固醇饮食计划，并且停用一切降脂治疗6周。在基础时期结束时和1周后测量血清中脂质成分的变化。如果患者连续测定的脂质成分的平均值符合如下标准：总胆固醇=6mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇=3.9mmol/L,甘油三酯=4.52mmol/L,就会继续对他们进行研究。第二次采集血样时，血糖、肌酸酐和丙氨酸转氨酶（ALT）的水平也一起测定。如果患者患有活动性肝病、肾病综合征、甲状腺功能异常、肿瘤、控制不良的高血压或糖尿病，或者他们在实验前6个月内曾患过心肌梗死，行过分流术或中风，他们就会被排除在外。伴随服用的药物也需要记录，同时告诉患者不能改变这些药物的剂量。在第二次就诊时，以双盲方式随机分配患者服用policosanol（5毫克每次，每日两次）或普罗布考（500毫克每次，每日两次）片剂，告诉他们每天服药两次，共服用8周，并且继续执行先前所描述的饮食制度。两种药物的药片在包装和外形上很难区分。在治疗8周后重复进行血液检验、临床检查和询问不良反应。在8周的治疗期结束时，禁食12小时后，于次日清晨空腹抽血，应用布瑞格-曼黑姆试剂盒（曼黑姆，德国），采用酶的方法分析血清总胆固醇、甘油三酯和血液生化。在β-脂蛋白沉淀后48,在上清液的胆固醇的内容物中测定高密度脂蛋白胆固醇的水平。用弗瑞德沃兹等式49计算低密度脂蛋白胆固醇的水平。实验室检查由古巴哈瓦那卡雷克斯特嘎斯医院临床试验室完成，采用黑它驰自动分析仪（日本东京黑它驰公司）进行分析。在整个研究过程中一直进行系统质量控制（如重复性和复现性检验）。目前认为主要功效变量是总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平的改变。同时高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率和低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比率的改变也进行了分析。只有低密度脂蛋白胆固醇比基础数值至少下降10%50才认为治疗是有效的。通过临床检查、实验室检验和调查者有针对性的询问不良反应来评价安全性和耐受性。统计学分析用Wilcoxon’s配对检验进行组内分析，组间比较采用Mann-WhitneyU统计检验。组内的绝对数据的比较采用Fisher’s确切检验法。所有的检验都取α=0.05,应用一个CSS统计程序包（斯达特软件，土耳沙，俄克拉荷马州）进行分析。Policosanol和普罗布考在高胆固醇血症患者中的对比性研究结果在最初登记的30名患者中，有27名符合入选标准，参加了这项研究。3名患者由于在基础期后脂类成分不符合入选标准而被剔除。两组的随机性很相似。表Ⅰ显示了参加研究的患者的基本特征。包括27名患者在内，只有3名（11.1%）同时服用一种或多种伴随药物。指示患者在研究过程中不能改变这些药物的剂量。表Ⅰ.患者的基本特征（各组间的差异无显著性.）Policosanol(n=14)普罗布考（n=13）合计（n=27）年龄（岁）645636636体重（千克）61.97.660.914.661.811.3性别女141125男022Ⅱ型高胆固醇血症Ⅱa亚型369Ⅱb亚型11718病史（）CHD5(35.7)4(30.8)9(33.3)高血压6(42.9)6(46.2)12(44.4)PVD2(14.3)0(0.0)2(7.4)HDL-C的基础水平0.9mmol/L2(14.3)0(0.0)2(7.4)家族史（）CHD6(42.9)8(61.5)14(51.9)中风2(14.3)2(15.4)4(14.8)高血压8(57.1)6(46.2)14(51.9)PVD1(7.1)2(15.4)3(11.1)CHD=冠状动脉性心脏病；PVD=周围血管疾病；HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇。脂质分子的值在表Ⅱ中列出。在基础期，这些值在两组间很相近。经过8周的治疗，policosanol显著的降低了总胆固醇18.0%（P0.001），低密度脂蛋白胆固醇22.7%（P0.01），甘油三酯16.2%(P0.05),总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率下降了20.8%，低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率降低了25.5%（与基础期相比，两者P0.05）。普罗布考使总胆固醇明显降低了7.8%，低密度脂蛋白胆固醇降低了11.8%（两者P0.01），总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率下降了11.4%，低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率降低了15.0%（与基础期相比，两者P0.05）。组间比较显示：与基础期相比较，在降低总胆固醇（P0.01）和低密度脂蛋白胆固醇（P0.01）方面（图表），policosanol比普罗布考更有效。经过policosanol或普罗布考治疗后，高密度脂蛋白胆固醇的水平仍然没有改变。表Ⅲ列出了policosanol和普罗布考的安全数据。研究发现两种药物的耐受性都很好。组间比较显在任何一名患者都没有显著性差异。两组的体重都有明显增长（P0.05）。与基础期比较后发现，在普罗布考组，肌酸酐的值有明显上升(P0.01)，而在policosanol组也P.PONSETAL表Ⅱ.policosanol（n=14）或普罗布考（n=13）治疗对Ⅱ型高胆固醇血症患者血清脂质分子的影响。各个值以均数标准差表示。治疗基础时期8周改变的百分比总胆固醇（mmol/L）policosanol7.550.876.170.73*†-18.0‡普罗布考7.631.446.981.00§-7.8低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）（LDL-C）policosanol5.410.994.270.80§-22.7¶普罗布考5.641.544.931.15§-11.8高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）（HDL-C）policosanol1.140.251.170.12+3.0普罗布考1.130.131.130.20-0.5甘油三酯（mmol/L）policosanol2.750.762.301.02‼-16.2†普罗布考2.390.692.370.79+4.7LDL-C：HDL-Cpolicosanol5.142.023.670.86§-25.5普罗布考5.201.704.321.27‼-15.0总胆固醇：HDL-Cpolicosanol7.042.135.320.86§-20.8普罗布考6.961.626.071.27‼-11.4*P0.001与基础时期相比(Wilcoxons检验).†P0.05与普罗布考相比（Mann-WhitneyU统计检验）.‡P0.001与普罗布考相比（Mann-WhitneyU统计检验）.§P0.01与基础时期相比(Wilcoxons检验).‼P0.05与基础时期相比(Wilcoxons检验).¶P0.01与普罗布考相比（Mann-WhitneyU统计检验）.观察到有相似的趋向。此外，在普罗布考组血糖值明显下降（P0.01）。但是，个体的值仍然都保持在正常范围之内，因此就不认为这些改变具有相应的临床意义。没有患者退出研究。不良反应很轻微，在两组间没有发现明显的差别。普罗布考治疗组的患者报告的不良反应比policosanol组的多（见表Ⅳ），但没有统计学意义。讨论和结论这项研究证实了对于Ⅱ型高胆固醇血症的治疗，policosanol和普罗布考都是有效的、耐受良好的。Policosanol引起了总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇