Policosanol和氟伐他汀在老年高胆固醇血症女性患者中有关效能安全性和耐受性的比较

1（译自Clininvest200121:103-113(古巴)）多廿烷醇和氟伐他汀在老年高胆固醇血症女性患者中有关效能、安全性和耐受性的比较摘要目的：比较多廿烷醇和氟伐他汀治疗老年高胆固醇血症女性患者的效能及耐受性。设计与背景：随机、单盲、平行对照，实验在古巴的一个独立研究中心进行。患者与参与者：70例女性高胆固醇血症患者，年龄在60~80岁之间。方法：患者给予一站式降胆固醇饮食，稳定4周后，随机分配服用多廿烷醇(10mg)或氟伐他汀(20mg)治疗，每日一次，共计8周。结果：多廿烷醇显著地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(29.2%，p0.001)，总胆固醇(TC)(19.3%，p0.001)，甘油三酯(7%，p0.05)及LDL-C与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的比值(39.8%，p0.001)，TC与HDL-C的比值(31.6%，p0.001)，显著增加HDL-C(19.8%，P0.001)。氟伐他汀显著降低LDL-C(22.9%，p0.001)，TC(16.7%，p0.001)，甘油三酯(8.2%，p0.05)及LDL-C/HDL-C(28.4%，p0.001)，TC/HDL-C22.8%，p0.001)，显著增加HDL-C(9.2%，P0.001)。多廿烷醇在降低LDL-C(p0.01)，TC/HDL-C(p0.01)及LDL-C/HDL-C(p0.001)及增加HDL-C(p0.01)上要比氟伐他汀效果显著。多廿烷醇显著增加LDL脂质过氧化延迟时间(36.5%，p0.001)，并明显降低二烯过氧化水平(15.5%，p0.05)，而氟伐他汀无此效应。二药治疗均耐受良好。接受氟伐他汀治疗的患者中有5名患者中断实验(接受多廿烷醇治疗组中则无)，其中3名是由于不良反应(胸痛、胃部不适、皮肤潮红及眩晕)造成的。在整个研究期间，共有服用多廿烷醇组的3名患者和服用氟伐他汀组的5名患者报告发生了不良反应。结论：患有Ⅱ型高胆固醇血症的老年女性服用多廿烷醇10mg/d，连用8周，其降胆固醇效应稍优于氟伐他汀20mg/d，主要表现在LDL-C水平，动脉粥样硬化诱因及HDL-C水平的变化方面。另外，在此次特殊的研究样本中，多廿烷醇还显著降低LDL对脂质过氧化的敏感性，而氟伐他汀则无此效应。然而，尚须进行更大样本和更高药物剂量的研究以确认本次实验所获得的结论。高胆固醇血症，主要是指血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，是冠状动脉性心脏疾病(coronaryheartdisease，CHD)的主要危险因素[1-3]。Landmark临床研究中心认为，不论患者先前有[4-6]无[7]CHD病史，降低LDL-C水平和总胆固醇(TC)水平均可显著减少冠状动脉疾病的发病率和死亡率。防治CHD的专家准则认为血脂紊乱和其他同时存在的动脉粥样硬化危险因子导致了每例CHD患者中普遍存在着冠状动脉危险性，并建议降低LDL-C水平至特定的目标[8，9]。单靠饮食控制往往不能达到这些目标。尤其是在具有多种动脉粥样硬化危险因素或已证实存在动脉粥样硬化疾病的患者中，推荐完成更严格的目标并使用降血脂药物。在这些药物当中，3-羟基-3甲基戊二酸-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通常是指他汀类药物，已得到广泛应用[10]。氟伐他汀是一种合成的他汀类口服药物，其活性形式为开放的羟基酸[11]。氟伐他汀与其他他汀类药物相同，也是通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶，进而减少细胞内胆固醇合成，而细胞内胆固醇可以增加肝脏中高亲和力LDL受体数目。LDL从血浆中清除，重新成为细胞内胆固醇[12][13]。因此，口服氟伐他汀20~40mg每天可有效降低Ⅱ型高胆固醇血症患者血浆中LDL-C和TC水平，并适度降低血甘油三酯水平，增加血HDL-C水平[14][16]。而且，对一特定样本的研究表明对老年高胆固醇血症女性患者有效，且药物耐受良好[17]。多廿烷醇是由从糖杖(甘蔗)蜡中分离提纯的高级脂肪酸和伯醇组成的混合物，二十八烷醇是其主要成份，另外还包括一些含量较低的成份如三烷醇、二十六烷醇、dotriacontanol、庚烷醇、四烷醇、非烷醇及四三烷醇[18][19]。在Ⅱ型高胆固醇血症患者[20-27]及血脂紊乱伴2型(非胰岛素依2赖性)糖尿病[28-30]患者中已证实多廿烷醇有降低胆固醇效应。多廿烷醇通过抑制胆固醇生物合成过程的某一环节[31][32]和增加LDL受体依赖性过程[31]而发挥作用，该环节位于醋酸盐合成和甲羟戊酸生成之间。然而，多廿烷醇并不具有直接的HMG-CoA还原酶抑制作用。以往对更年期后妇女[33]及老年高胆固醇血症(男性+女性)患者[34]进行的临床研究表明，此类患者口服多廿烷醇6个月，不仅有效，而且安全，耐受良好。虽然也曾经进行过一些多廿烷醇与各种他汀类药物之间的直接对比性试验，但并未对多廿烷醇和氟伐他汀做过对比，这就是我们进行多廿烷醇和氟伐他汀之间的直接对比性研究的理论基础。为达到这一目的，在实验报告中根据两药的背景资料已预先设定了研究中的用药剂量。因此，短期服用(6到12个周)氟伐他汀20mg/d导致LDL-C中等程度的减低，约为20%~26.5%，这是主要的药效参数；40mg/d仅中等程度地增强这种减低效应，从23%增加到27%[14，35-42]。另外，推荐起始剂量为每天20mg，晚间一次性服用，至少经过4周以后，该剂量可增至40mg每天以达到最大药效，对于患重度高胆固醇血症的患者来说，剂量可进一步增大到80mg/d。一般情况下，氟伐他汀耐受良好，最主要的不良反应均轻而短暂，发生最多的是胃肠道症状如消化不良、恶心、胀气及腹痛。另外，血清转氨酶持续性增高达到或超过正常最低下限的三倍大约见于1%的患者，这与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相似[16]。考虑到以上这些数据及老年人对药物相关性不良反应的敏感性，本次对比性研究中氟伐他汀采用20mg/d的剂量。多廿烷醇10mg/d短期口服，LDL-C的治疗性反应与已报道的氟伐他汀20mg/d相同，平均降低百分比在19%到27%之间[21,23,26-28,30,32-34]。由于在短期及长期随机性、以安慰剂做对照或对比性研究中及在售后调查研究[19,43,44]中对多廿烷醇安全性和耐受性均评价良好，因而采用能够发挥与推荐剂量氟伐他汀产生相同效应的多廿烷醇剂量。本次实验的目的是比较老年高胆固醇血症女性患者口服多廿烷醇10mg/d与口服氟伐他汀20mg/d的效应和耐受性。而且，由于LDL氧化是促进动脉粥样硬化发生发展[45]的一个重要步骤，过往的研究证明多廿烷醇[46,47]和氟伐他汀[48,49]都能够降低LDL对脂质过氧化的敏感性，因而在被研究的患者中也将进一步分组对这些效应进行验证。病例与方法实验设计本次随机、双盲、平行对照性研究在古巴哈瓦那市医学外科学研究中心进行，但病例既有从该中心征集者，又有从’26deJulio’综合门诊部征集者。本研究实验报告及预签署的意向书已由独立伦理委员会批准。征集病例时(第一次访问)患者进入一为期4周的适应期，这期间，他们停用所有降血脂药物，指导患者采用一站式国家胆固醇教育计划(NCEP)制定的降胆固醇饮食[8]。整个研究期间患者均采用该饮食，同时访问患者时进行饮食检查和体重检查。经过这段仅靠饮食来治疗的时期后，做脂质全貌图，过氧化分析及实验室的安全性测试，符合实验执行标准的患者无一例外地参加实验，并且在单盲情况下被随机分配服用多廿烷醇(10mg)或氟伐他汀(20mg)药片。实验中投药方法是随机的，遵循一种固定模式的随机化原则，每10个为一组，分配比例为1:1。患者被指导服用实验中采用药物剂量，每天一次，晚饭时服用，共计8周。治疗4周后，进行一次体检(第3次访问时)；治疗8周时进行最后一次体检(第4次访问时)，4名患者因脂质全貌图没有达到参加实验的要求而不符合实验执行标准—其中一名患者是因为经仅靠饮食控制治疗期后，其甘油三酯值仍持续≥4.52mmol/L；三名患者是由于其LDL-C或TC值低于参加实验的要求。患者年龄在60到80岁之间，可自主行走，已证实患有原发性高胆固醇血症的老年女性均可入选，所有患者在参加实验之前均提供了书面意向。患者达到要参与实验标准的基础为其3LDL-C(≥3.4mmol/L)及TC(≥5.2mmol/L)值，其甘油三酯要限制在4.52mmol/L，以便于能够应用Friedewald’s等式[50]来计算LDL-C值。患者如果同时存在活动性肾脏疾病或肝脏疾病、已诊断患有肿瘤性疾病、严重高血压(舒张压≥120mmHg)、未控制的糖尿病均被排除在实验之外。另外，实验前3个月曾发生过不稳定性心绞痛、心肌梗死、中风、一过性缺血性疾病或冠状动脉手术的患者同样也被排除在实验之外。数据获取征集病例时，进行完整的病史询问和全面体检，每次访问时均进行体检和实验室检查。第3次和第4次访问时询问有无不良反应发生并调查患者对于治疗的依从性。通过计数药片量和对患者进行访问来获取对药物的依从性。实验室分析所有血液标本均在夜间禁食12小时后于清晨8:00~8:30采集，部分用于实验室检查。TC和甘油三酯采用比色酶法测定，使用的试剂为来自德国BoehringerMannheim公司的试剂盒。HDL-C水平通过β-脂蛋白沉淀后所得上清液中胆固醇内容物含量来确定[52]。LDL-C水平采用Friedewald公式来计算[50]。实验室内的安全性测评包括葡萄糖、肌酐、天冬氨酸转氨酶(AST)及谷氨酸转氨酶(ALT)测定，方法为实验室常规使用的比色酶法，反应试剂采用来自德国BoehringerMannheim公司的试剂盒。所有实验室检查均在位于古巴哈瓦那市的外科学和医学研究中心进行，使用日立705自动分析仪(日本，东京)，脂质过氧化分析在国家科学研究中心生物化学实验室进行。整个实验过程中采用系统化的质量控制来确保实验方法的准确性和精确性，精确性由重复实验(r)(一天之内的变化)和复制实验(R)(每天之间的变化)来保证；准确性应用每个参数的标准参考值来评价。考虑到最重要的效能指标(LDL-C)是通过Friedewald公式来计算的，该公式中所含的脂类参数值的确定就成为本次实验主要的质量控制目标。变异系数(95%可信区间)如下，TC：r=2.7%,R=3.0%；甘油三酯：r=4%,R=4.5%；HDL-C：r=3.0%,R=3.8%。与标准参考值的差异TC要4%，甘油三酯要5%。整个实验过程中对参数分析的偏倚保持一致。脂质过氧化分析选取最初符合要求的30名患者来比较两药在LDL对脂质过氧化敏感性方面的效应。治疗之前和治疗后4周、8周分别取血用于评估。Kleinveld等[52]用EDTA(1mg/ml)处理血浆后，采用密度梯度超速离心法分离低密度脂蛋白(1.019~1.063g/ml)。分离出来的LDL用200倍容积的磷酸缓冲盐溶液(PBS；0.01mol/L磷酸，0.15mol/L氯化钠，PH=7.4)彻底透析。然后对经隔夜透析的LDL在一含CuSO4(最终浓度为5μmol/L)的无细胞体系中进行氧化。LDL氧化程度按Esterbauer等[53]的方法通过测定在波长234nm处吸光值的变化来了解二烯结合情况，从而判断LDL氧化程度，该方法需在37℃条件下进行，需5个小时以上，并重复三次。所得数据用时间—过程曲线来表示。在繁殖期的斜线上做一切线并延长至水平轴，所得即为延迟期。延迟时间用分钟来表示。繁殖速率通过曲线的切线斜度来计算，用每min/mgLDL蛋白形成的二烯的纳摩尔数来表示。在我们的实验条件下对延迟期测定的重复实验已有报道[6]。用改良Lonry方法[54]测定蛋白质浓度，进而测定LDL浓度。疗效参数LDL-C水平的变化被认为是最主要的效能参数。只有当LDL-C水平与基础值相比至少下降15%，治疗才被认为有效[55]。脂质全貌图中其他的一些参数变化被认为是次要的效能参数。如果与基础值相比，延迟时间显著增加，且二烯生