VPGY0100102-2培养基验证方案格式

第1页共28页药品生产质量管理文件文件名称文件编码培培养养基基模模拟拟灌灌装装验验证证方方案案VVPPGGYY··0011··000011··0022--22验验证证方方案案批批准准方案起草签名日期冻干粉针车间年月日方案审核签名日期生产部年月日技术部年月日质量管理部年月日方案批准签名日期技术副总年月日验证小组人员名单组长姓名职务部门车间主任冻干粉针车间成员姓名职务部门工艺员冻干粉针车间QA质量管理部QC主任质量管理部洗瓶、配剂、灌装段长冻干粉针车间冻干、轧盖、目检班段长冻干粉针车间VPGY·01·001·02-2培养基模拟灌装验证方案第2页共28页药品生产质量管理文件目录1概述2再验证目的3验证范围4验证计划与人员职责5验证前确认6验证要求7验证方法8结果分析及评价、建议和验证小结8.1结果分析及评价8.2建议8.3验证小结9再验证周期VPGY·01·001·02-2培养基模拟灌装验证方案第3页共28页药品生产质量管理文件1验证概述我车间各品种均采用无菌灌装工艺生产，属非最终灭菌制剂，依据GMP规定，我车间每半年进行一次培养基模拟灌装验证，用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向冻干制品容器（低硼硅玻璃管制注射剂瓶）内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程具有达到微生物污染的水平可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性可信限度达到可接受的合格标准的证据。2验证目的：确认在现有生产环境、工艺控制及生产操作条件下是否能有效地防止微生物污染，保证产品的无菌要求。查找可能存在的风险，制定措施整改。3验证范围本验证方案适用于我公司冻干车间无菌灌装工艺验证。4验证计划与人员职责公司成立验证委员会，负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告、发放验证合格证书。验证小组负责该验证项目的验证方案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评价，负责起草验证报告。4.1验证计划：验证计划于2010年5月实施验证。4.2验证小组人员职责：4.2.1组长职责：组织协调验证人员工作安排，落实工艺验证使用仪器及对设备运行确认和性能确认进行指导，实施再验证。4.2.2组员职责：操作人员：负责验证中的生产操作，对日常监控进行记录。QA：负责验证过程的取样，对现场进行监控。工艺员：负责收集验证资料和数据，组织相关人员进行验证。QC室主任：负责验证过程中检验工作的安排，对检验结果进行分析，开据检验报告。5验证前确认5.1培养基性能确认：VPGY·01·001·02-2培养基模拟灌装验证方案第4页共28页药品生产质量管理文件生产厂家：批号：规格：培养基灵敏度试验：模拟分装试验采用胰胨大豆肉汤培养基，通过下述试验对培养基的灵敏度进行确认。5.1.1培养基的配制称取胰胨大豆肉汤培养基（TSB）12g，溶解适量注射用水后，加注射用水至400ml。5.1.2分装、灭菌将上述培养基灌装至100支试管中，每支2ml。加塞，置121℃灭菌15min。5.1.3接种、培养：将上述100支灭菌后的试管分为两组，在一组50支试管中接种不大于100CFU/支的枯草芽孢杆菌（ATCC6633），加塞盖好后，分别在20~25℃培养14天，然后30~35℃培养14天；另一组50支试管中接种不大于100CFU/支的白色念珠菌（ATCC10231），加塞盖好后，分别放置20~25℃培养14天，然后在30~35℃下培养14天。5.1.4判定：两组试管中每组至少有50%支以上出现微生物生长现象，则判定该培养基营养试验合格，可用于培养基模拟灌装验证；否则，不可用于培养基模拟灌装验证。5.1.5结果：见培养基的灵敏度试验（附件一）5.2公用系统确认5.2.1内容：检查注射用水系统、空调净化系统、灭菌设备等是否经过的验证确认。5.2.2方法：查看验证文件。5.2.3结果：见共用系统确认检查表（附件二）5.3人员培训5.3.1内容：所有参加验证的人员均应接受岗位操作培训及本次验证方案的培训，且考核合格。5.3.2方法：检查培训记录。5.3.3结果：见验证培训确认检查表（附件三）6验证要求6.1灌装后的各瓶按本方案规定的条件培养。6.2模拟分装试验中使用的西林瓶和胶塞的清洗、灭菌，分装设备的清洗、消毒，与产品接触的分装设备部件的清洗、灭菌、安装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。VPGY·01·001·02-2培养基模拟灌装验证方案第5页共28页药品生产质量管理文件6.3所有参加模拟试验的操作人员均应经过GMP、无菌操作、无菌更衣规程技术等相关知识的培训并经考核合格。6.4参加模拟试验的操作人员数及人员构成应严格控制，非规定的验证小组成员严禁在模拟试验过程中进入模拟试验现场，人员的进入及退出应严格执行标准操作规程，减少不必要的人员进入及退出次数。6.5最少灌装量及可接受标准：考虑到车间的实际生产批量及WHO对无菌灌装的要求，本次灌装总量不少于为20000支。每台灌装机灌装成品数量不少于4750支（两条生产线、四台灌装机），每台灌装机灌装出的培养基分别进行培养。在95%置信水平下，产品允许污染率的概率为0.1%时，阳性污染率≤1瓶。6.6本次验证与正常生产相同条件下进行。灌装机灌装速度略低于正常灌装速度，灌装量为2.0ml/支（可满足与容器内壁充分接触且易于观察微生物的生长情况）。6.7验证同时，每台设备更换一名操作人员，模拟苛刻条件同时确保工序生产人员至少参加一次模拟验证。6.8验证同时，随即抽取一台设备进行模拟检修，时间应在30分钟以内。6.9验证时模拟停电15分钟后重新启动空调系统。6.10模拟灌装时间：可分多次灌装，每台灌装机每灌装1000支停止灌装，但仍继续模拟生产，空瓶运转，间隔1小时后恢复灌装，确保以生产同样（或大于）的时间完成本次灌装过程。本次验证考虑实际灌装情况，灌装装量为2ml产品时平均每批生产3.5小时，因此该验证灌装持续时间应不少于3.5小时。同时参考《注射用血塞通工艺规程》中规定：“精滤至灌装结束不得超过6小时”本次验证还应考察超6小时后的染菌情况。6.11验证批号、规格及验证批量品名规格验证批号生产日期理论产量胰胨大豆肉汤培养基2.0mlDP2010050120000胰胨大豆肉汤培养基2.0mlDP2010050220000胰胨大豆肉汤培养基2.0mlDP20100503200007验证方法7.1确定可接受的合格标准：每台灌装机灌装数量为4750支时允许阳性污染数量≤1瓶。7.2验证步骤VPGY·01·001·02-2培养基模拟灌装验证方案第6页共28页药品生产质量管理文件7.2.1洗瓶：7.2.1.1方法：按洗瓶岗位的标准操作规程、QCL60立式超声波洗瓶机标准操作规程和SZA1200/70杀菌干燥机的标准操作规程操作。7.2.1.2检查项目及标准：控制项目取样及检测方法认可标准洗涤水可见异物洁净50ml比色管接清洗水在灯检台下检测无毛点，无异物洗涤水细菌内毒素用无热源瓶取清洗水10ml按《细菌内毒素检查的标准操作规程》检验≤0.25EU/ml湿瓶清洁度瓶内装入洁净水在灯检台下检测无毛点，无异物干热灭菌时间、温度隧道烘干控制仪温度不低于300℃不少于7分钟灭菌后瓶可见异物瓶内装入洁净水在灯检台下检测无毛点，无异物无菌将已灭菌的低硼硅玻璃管制注射剂瓶在灭菌后，随机抽取20支放入经过灭菌的容器中，加入经灭菌的注射用水200ml振摇后，取水样检查；取样位置：杀菌干燥机隧道出口无菌生长7.2.1.3结果：见洗瓶工序监测记录（附件四）。7.2.2丁基胶塞的洗涤7.2.2.1方法：按洗塞岗位的标准操作规程和KJCS全自动湿法超声波胶塞清洗机标准操作规程操作，得灌装用注射剂（冻干）用卤化丁基橡胶塞。7.2.2.2标准：控制项目、检测方法及认可标准控制项目取样及检测方法认可标准洗涤水可见异物洁净50ml比色管接清洗水在灯检台下检测无毛点，无异物洗涤水细菌内毒素用无菌瓶装洗涤水≤0.25EU/ml蒸汽灭菌温度、时间胶塞清洗机控制仪温度121℃；时间40分钟VPGY·01·001·02-2培养基模拟灌装验证方案第7页共28页药品生产质量管理文件灭菌后胶塞塞可见异物取20个，注入经可见异物检查合格的注射用水100ml，振荡后灯检无毛点，无异物细菌内毒素按《细菌内毒素检查的标准操作规程》检验≤0.25EU/ml无菌将已灭菌的胶塞取20支放入经过灭菌的容器中，加入经灭菌的注射用水300ml振摇后，取水样检查；不得检出7.2.2.3结果：见丁基胶塞洗涤记录（附件五）。7.2.3洗盖7.2.3.1操作方法：按铝盖清洗、消毒岗位的标准操作规程和DQXL多功能铝盖清洗机使用的标准操作规程操作，得轧盖用铝塑组合盖。7.2.3.2控制项目、检测方法及认可标准控制项目检测方法认可标准洗涤水可见异物洁净50ml比色管接水在灯检台下检测无毛点，无异物铝塑组合盖清洁度取20个，注入经可见异物检查合格的注射用水100ml，振荡后目检无毛点，无异物微生物限度将已清洗后的铝塑组合盖随机抽取20支放入经过灭菌的容器中，加入经灭菌的注射用水300ml振摇后，取水样检查微生物≤10个/100ml7.2.3.3结果：见铝塑组合盖清洗记录（附件六）。7.2.4培养基模拟灌装：7.2.4.1环境监测：在进行培养基模拟灌装前、灌装全过程，对无菌灌装间的环境进行监测，包括主要房间悬浮粒子数、沉降菌、压差、温湿度，结果见生产环境确认检查表（附件七）。7.2.4.2准备：按正常生产的工艺要求进行灌装前的各项准备工作。7.2.5制备培养基：称取胰胨大豆肉汤培养基1800g，将其溶解于适量注射用水中，使完全溶解，定容至全量的80%。煮沸15分钟，80℃以下经0.45um滤膜过滤，定容至全量（60L），模拟测调PH（7.3±0.2），搅拌15分钟。用一无菌瓶取培养基50ml，在20~25℃下培VPGY·01·001·02-2培养基模拟灌装验证方案第8页共28页药品生产质量管理文件养14天，然后在30~35℃下培养14天。用于考察除菌过滤操作前的培养基污染情况。降温至30℃以下，经0.22微米除菌过滤器过滤，自循环5分钟后开始精滤，压力应小于0.34MPa。准备灌装。7.2.5.1控制项目、检测方法及认可标准控制项目检测方法认可标准起泡点压力完整性试验起泡点压力不小于0.34Mpa煮沸时间计时15min投料量双人复核称量1800g配剂量双人复核定容60L无菌在20~25℃下培养14天，然后在30~35℃下培养14天——7.2.5.2结果：见培养基配制记录（附件八）。7.2.5.3灌装：按照与正常生产灌装相同或略低的速度将培养基灌装到注射剂瓶中，2.0ml/瓶。灌装过程应做到：——与实际生产时同样进行环境动态沉降菌，并用接触法进行人员手、肘、衣襟染菌数的监测。取样频次：灌装前、中、后三个时段，每次取样两人，应在前次手消毒后下次手消毒前取样。——每隔30分钟进行一次模拟装量检查和装量调整。——以生产时同样的频次进行台面、手部消毒。——最差条件：灌装结束时，保留40支，不加塞放在生产线上，模拟灌装超时（6小时）时对产品的影响，然后加塞，轧盖。7.2.5.4控制项目、检测方法及认可标准控制项目检测方法认可标准室内温度、相对湿度温湿度表温度18～26℃相对湿度45～65%装量校验过的量筒检测装量差异≤±5%沉降菌《沉降菌测试的标准操作规程》灌装室≤1cfu/皿悬浮粒子尘埃粒子计数仪检测符合A级环境检测标准人员染菌情况平皿接触法；灌装前、中、后三手套、双臂、前胸、衣襟之和≤10个VPGY·01·001·02-2培养基模拟灌装验证方案第9页共28页药品生产质量管理文件个时段取样7.2.5.5结果：见灌装过程监控记录（附件九）7.2.6按下列步骤留样（一台机器留样方法，另三台同）7.2.6.1除菌过滤后开始灌装前取4支，装量2ml，标记“1”号；送检验中心检验，在20~25℃下培养14天，然后在30~35℃下培养