sovaldi

Sofosbuvir（商品名：Sovaldi）是新一代HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂,是首款用于治疗某些类型HCV感染而无需同时使用干扰素的安全、有效药物。其作用靶点是HCV特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点，核苷类似物在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的三磷酸核苷，并与HCVRNA复制所用的核苷竞争，从而导致HCV基因组复制终止。HCV,丙型肝炎病毒，简称丙肝病毒。丙型肝炎是一种病毒性疾病，它可以引起肝脏炎症，导致肝功能减弱或肝衰竭。大多数HCV感染患者直到肝损伤变得比较明显时才出现症状，这一过程可能需要几年的时间。一些慢性HCV感染患多年以后会出现瘢痕及肝硬化，可导致出血、黄疸(眼睛或皮肤变黄)、肝腹水、感染或肝癌等并发症。如果从患病率来讲大国的话，相对于中国是乙肝大国，而美国则可以称为丙肝大国。目前，在美国，超过400万慢性丙型肝炎患者，其中大部分出生于1945年~1965年婴儿潮时期。慢性丙型肝炎已经成为美国导致肝癌和肝移植的首要原因，丙肝作为致死病因被誉为“隐匿杀手”，每年大约有15000名患者死于HCV相关疾病，已超过了HIV/AIDS。HCV感染有几种不同类型。依据患者HCV感染的类型，Sovaldi对HCV感染患者的用法，取决于某个患者所有的HCV感染的类型，治疗方案可能包括Sovaldi和利巴韦林或Sovaldi，利巴韦林和聚乙二醇干扰素-α。SOVALDI疗效已在有HCV基因型1，2，3或4感染受试者中被确定，包括有肝细胞癌符合米兰[Milan]标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者。临床研究中，以Sovaldi和利巴韦林治疗受试者报道最常见的副作用是疲劳和头痛。以Sovaldi、利巴韦林和聚乙二醇干扰素α治疗受试者最常见的副作用是疲劳、头痛、恶心、失眠和贫血。Sofosbuvir当初由Pharmasset研发而来，研发伊始，Pharmasset由于人手和资金的短缺，曾计划以3亿美金卖给Gilead，但遭拒绝，被迫自主经营后，临床数据极为亮眼，于是在2007年得以成功上市。直到这个时候，吉利德才追悔莫及，随后吉利德亡羊补牢，最终在2011年以110亿美元溢价近一倍将其收入囊中，并成为当年震动业界的并购案。吉利德收购Pharmasset剑指其当时正在开发三种已进入临床阶段的慢性丙肝药物，而吉利德的研发药物系列中包含七种正在进行临床开发的丙肝药物。通过此次收购可以建立并巩固其丙肝药的龙头地位。吉利德sofosbuvir/ledipasvir固定剂量复方单片剂型(不含干扰素或利巴韦林)于2013年2月19日向FDA提交了新药申请，并获得了加速审批地位，Sovaldi是第三个以FDA授予的突破性治疗药物资格获批的药物。突破性疗法资质认定（BreakthroughTherapyDesignation，简称BTD)的目的是加快开发和审批能够治疗严重或威胁生命状况的药物。在申请人请求下，FDA可认定一个药物具有突破性疗法而进行优先审评。Sovaldi这个尿甘酸类似物能够阻断NS5B聚合酶，从而终止链反应，控制病毒的复制，它是用于丙肝的首个全口服组合治疗方案中的重要组成部分，并有望消除传统注射药物的需求。研究表明对干扰素无反应或是有晚期肝纤维化的HCV患者中，采用该药治疗12周后，药物完全清除了超过90%参与者体内的病毒。对于丙型肝炎病者，他们对这样的药物期待已久，因为治疗丙型肝炎所使用的干扰素带来的副作用有时会让患者难以接受。并且有些患者在经历了传统疗法的痛苦的治疗过程后，也决定不惜代价转向使用Sovaldi。在Sovaldi上市之前，丙肝患者必须接受至少6个月的治疗，包括注射药物干扰素和利巴韦林，这2种药物分别可引起严重的类似流感症状和皮疹、贫血等副作用。这些方案在临床试验中的治愈率为75%，而Sovaldi治愈率超过90%。自2013年12月被FDA批准以来，已经有上千例丙肝患者接受了该药的治疗。各种上市前的造势工作都在为Sovaldi的高价出场做铺垫，但是当吉利德宣布旗下抗丙肝新药sofosbuvir(Sovaldi)每片售价1000美元时，所有人都还是被惊的倒吸了一口凉气。因为按照该药12周的标准治疗方案，即使不考虑配合使用其他药物，单用Sovaldi一个治疗周期的总治疗费用高达84000美元。但这些都不影响医生处方的狂热，Sovaldi没有辜负投资人的期望，甚至超出了之前的预期，医生开出的处方量呈火箭式增长。与2011年上市的抗丙肝药Incivek相比，Sovaldi显然高出一个量级，Incivek在上市后第15周时，周处方量便稳定在2200左右，而Sovaldi上市后第10周处方量就达到了4714，比Incivek高出一倍还多。于是乎，Sovaldi2014年的销售预期都一步步的大跃进式的调高，甚至达到上市一年就直冲100亿美元销售的高度。尽管随着处方量的明显增多，上报的Sovaldi不良事件也会指数上升，但从目前获得的数据来看，Sovaldi高达90%的治愈率，以及具有降低长期治疗以及肝移植带来的医疗成本支出的优势始终是其高销售额的保障。快捷药方公司是北美最大的药房福利管理公司之一，它警告吉利德公司，Sovaldi的高价不可忍受，一旦有其他类似口服药获批，将呼吁所有客户和委托商停用Sovaldi。美国药品福利管理者（PBMs）也开始给Sovaldi设置了各种限制：比如要求医生在条件允许的情况下，对于丙肝患者延时治疗，直到Sovaldi价格降低。美国众议院能源与贸易委员会在致信吉利德公司，要求其公开价格体系建立方法，医疗保险公司和公共健康计划如果不为所有使用Sovaldi的丙肝患者买单会对公众健康产生什么影响等。如果使用干扰素作为治疗手段，治疗24周的费用低于20000美元，但不幸的是只有6%的患者达到SVR，即治愈。但是患者达到SVR的可能性越来越大：首先是PEG化的干扰素-利巴韦林联用48周，随后第一个直接靶向病毒的蛋白酶抑制剂(PIs)telaprevir和boceprevir于2011年问世。然而这些治疗手段都十分昂费，而且经过实际应用之后发现并没有惊人的疗效，治疗费平均值为83509美元，65%的贡献值来自特拉匹韦，但是只有44%患者达到SVR，由此得出，单位治愈费用高达188859美元。如果说新药能承诺达到SVR的概率为80~90%，那么从单位治愈费用来衡量，这些药物可能比蛋白酶抑制剂(PI)三联方治疗方案更便宜。此外，Sovaldi高达84000美元/疗程的价格，让美国医疗费用的支付方——保险极为不满，曾多次要求降价，但吉利德在他们面前，腰杆挺得很直，就是不降。然而，在印度面前，吉利德则给出了0.1折的巨大优惠。原因很简单，印度有相关法律法规，如果Sovaldi不降价，印度的药厂就可以强仿。吉利德将在2014年10月推出新一代丙肝鸡尾酒疗法LDV/SOF复方药，定价或高达95000美元/疗程。新一代丙肝鸡尾酒疗法LDV/SOF复方片，是由Sovaldi（sofosbuvir）和另一种实验性药物ledipasvir组成的固定剂量复方单片，开发用于基因型1慢性丙型肝炎的治疗。而据估计，在美国约75%的丙肝患者为基因型1HCV毒株感染，LDV/SOF复方片将为基因型1丙肝群体提供一种更简单、更安全、更高效的全口服治疗方案，有望在8周内治愈丙肝，而无需注射干扰素或联合利巴韦林。吉利德则表示，LDV/SOF的定价方案将为一部分患者节省开支。与目前Sovaldi12周治疗方案相比，LDV/SOF将使近一半的丙肝患者（初治丙肝群体）在8周疗程内，便可治愈疾病，将使该群体的治疗成本降低三分之一。根据临床研究数据，LDV/SOF的治愈率高达99%。而目前，对于基因型1丙肝患者群体，Sovaldi治疗方案需结合利巴韦林和干扰素，治愈率为90%，而注射干扰素又会带来难以忍受的副作用。业界认为，LDV/SOF高达9.5万美元/疗程的定价，将使吉利德更易受到攻击。艾伯维（AbbVie）开发的全口服丙肝鸡尾酒疗法（ABT-450/ritonavir/ABT-267/ABT-333)和百时美施贵宝（BMS）已获批的全口服丙肝鸡尾酒Daklinza/Sovaldi很可能将低价上市，以争夺市场份额，临床试验中，双方的鸡尾酒疗法对基因型1HCV的临床治愈率达到了100%，对吉利德LDV/SOF鸡尾酒疗法形成了直接威胁。而私人保险公司，很可能会将这些药物纳入处方集，并将吉利德的Sovaldi和LDV/SOF踢出名单。附：Sovaldi(sofosbuvir)使用说明书2013年第一版批准日期：2013年12月6日；公司：GileadSciencesSOVALDITM(sofosbuvir)片，为口服使用美国初次批准：20131适应证和用途SOVALDI是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为的治疗慢性丙型肝炎(CHC)感染作为抗病毒联合治疗方案的组分。●在有HCV基因1，2，3或4型感染受试者中已确定SOVALDI疗效，包括那些有肝细胞癌符合米兰[Milan]标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者[见剂量和给药方法(2)，特殊人群中使用(8)和临床研究。当开始用SOVALDI治疗应考虑以下几点：●为CHC治疗建议不用SOVALDI单药治疗。●治疗方案和时间依赖于病毒基因型和患者群两方面。●根据基线宿主和病毒因子治疗反应变化。[见特殊人群中使用(8)和临床研究。2剂量和给药方法2.1成年中推荐剂量SOVALDI的推荐剂量是400mg片，口服，每天1次有或无食物。在成年中为CHC的治疗SOVALDI应与利巴韦林联用或与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联用。表1提供对SOVALDI联合治疗推荐的方案和治疗时间。SOVALDI与利巴韦林联用共24周对CHC有基因1型感染患者是接受基于干扰素方案不合格可被考虑为一种治疗选择[见特殊人群中使用(8.8)和临床研究(14.4)]。应通过对个体患者潜在获益和风险的评估指导治疗决策。有肝细胞癌等待肝移植患者建议SOVALDI与利巴韦林联用至48周或直至肝移植的时间，先发生为准，以预防移植后HCV再次感染[见特殊人群中使用。2..2剂量调整建议不减低SOVALDI剂量。基因1和4型：如果某个患者有严重不良反应潜在地与聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林相关，聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林剂量应被减低或终止。为关于如何减低和/或终止聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林剂量另外信息参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。基因2和3型：如果某患者有严重不良反应潜在地与利巴韦林相关，应修改或终止利巴韦林剂量，如适当，直至不良反应消退或严重程度减低。表2提供根据患者的血红蛋白浓度和心脏状态对剂量修改和终止指导原则。2..3给药的终止如与SOVALDI的用其他药物持久终止，OVALDI也应被终止。2..4严重肾受损和肾病终末期对有严重肾受损患者(估计恶肾小球滤过率(eGFR)30mL/min/1.73m2)或有肾病终末期(ESRD)由于sofosbuvir主要代谢物的高暴露(至20-倍)不能给予剂量建议。3剂型和规格可得到SOVALDI黄色，胶囊形，薄膜包衣片一侧凹陷有“GSI”和另侧“7977”。各片含400mgsofosbuvir。4禁忌证当SOVALDI是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联用，应用至这些药物的禁忌证也应用至联合治疗。对其禁忌证清单参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。妊娠或可能成为妊娠妇女和男性其女性伴侣是妊娠禁忌SOVALDI与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联合治疗因为伴随用利巴韦林出生缺陷和胎儿死亡[见警告和注意事项和特殊人群中使用。5警告和注意事项5.1妊娠：使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素Α/利巴韦林利巴韦林可能致出生缺陷和/或被暴露胎儿死亡和动物研究曾显示t干扰素有流产效应[见禁忌证(4)]。在妇女患者和男性患者的女性伴侣必须极小心避免妊娠。利巴韦林治疗不应开始除非开始治疗前立即已得到阴性妊娠测试报告。当