DMP试剂在有机合成中的应用综述

ＤＭＰ试剂在有机合成中的应用综述华海药业研究生班学号19100246姓名高碘试剂在有机合成化学中的应用,已经引起了广泛的关注,在众多高碘试剂中,12-I-53-乙酸基高碘酸盐(ＤＭＰ试剂)以其温和的、选择性的反应特性,已经在多类有机合成反应中获得应用。同时,它还兼有低毒、易溶于多种溶剂及后处理简单等优点。ＤＭＰ试剂作为常用的高碘试剂之一,之所以能温和的、选择性的参与众多的化学反应,主要得益于ＤＭＰ试剂中元素Ｉ(Ⅴ)适中的氧化态,本文以ＤＭＰ试剂参与不同类型的化学反应为划分依据,重点阐述ＤＭＰ试剂参与的6种化学反应。1ＤＭＰ试剂化学选择性氧化醇为相应的羰基化合物1.1ＤＭＰ试剂经一步反应氧化伯醇为醛,仲醇为酮这是ＤＭＰ试剂最常参与的一类氧化反应,已广泛应用于天然产物和药物的全合成中,因此,其氧化工艺现在已颇为成熟,一般都能高产率的实现由醇到相应羰基化合物的转化。对具有抗菌活性的天然产物Ａｍｂｒｕｔｉｃｉｎ的全合成,在合成子Ｂ的最后一步合成工艺中,以ＤＭＰ试剂为氧化剂,在室温下即高产率的实现由醇到醛基的转变。同样,在生物性信息素的对映选择性全合成中,以ＤＭＰ试剂为氧化剂,也实现了这种由醇到醛基的转变,而且产率也很高。最近,又报道了ＤＭＰ试剂在天然产物9ＫＯＤＥ和13ＫＯＤＥ全合成中的应用,以ＤＭＰ为氧化剂,不但氧化反应产率高,而且氧化反应中醇羟基邻近双键没有发生异构化现象,大大简化了产物的分离、提纯过程。最近,还陆续报道了ＤＭＰ试剂在其他有机合成领域参与的氧化反应,一般都能温和、选择性的氧化醇为相应的羰基化合物,同时,分子结构中的敏感官能团(如双键、三键等)对ＤＭＰ试剂参与的氧化反应容忍度高,通常不发生重排或异构化。1.2ＤＭＰ试剂参与的“氧化Ｗｉｔｔｉｇ”同系化(一锅煮)反应许多伯醇经ＤＭＰ试剂氧化成醛后,若醛不太稳定,无需分离就要直接进行下一步反应,通常是生成的醛与Ｗｉｔｔｉｇ试剂进行Ｗｉｔｔｉｇ反应,以构造双键或进行碳链延伸,因此,由ＤＭＰ试剂参与的“氧化Ｗｉｔｔｉｇ”同系化(一锅煮)反应在有机合成中现在应用较多。化合物ＦＲ900848和Ｕ106305是两个具有抗菌活性的天然产物,在这两个化合物的全合成中,Ｂａｒｒｅｔｔ等[7]以2丁炔1,4二醇为起始原料,经ＤＭＰ试剂氧化成醛后,直接再与Ｗｉｔｔｉｇ试剂进行烯化作用,以进行碳链延伸。经ＤＭＰ试剂氧化后生成的2丁炔1,4二醛不稳定,若待氧化反应完成后再加入Ｗｉｔｔｉｇ试剂是得不到目标产物的,因此实验中2丁炔1,4二醇和Ｗｉｔｔｉｇ试剂是同时置于溶剂中,待ＤＭＰ试剂加入其中后,即可完成该一锅煮反应。值得一提的是,在2丁炔1,4二醇和Ｗｉｔｔｉｇ试剂的混合物中,加入苯甲酸可以加快反应速度和提高产物顺反构型的比例。同样,在上述两个天然产物的合成中发现,若经ＤＭＰ试剂氧化后生成的醛很稳定,则可待氧化反应进行完成后,于混合溶液中加入Ｗｉｔｔｉｇ试剂以进行Ｗｉｔｔｉｇ反应,而且发现乙酸/吡啶缓冲溶液体系也可以加快反应速度和提高产物顺反构型的比例。最近,Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ等报道该同系化(一锅煮)反应在抗高血压药物(Ｓ,Ｒ,Ｒ,Ｒ)Ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ全合成中的应用,苯环侧链上的伯醇经ＤＭＰ试剂氧化后,由于生成的醛很稳定,故可待反应完成后,再加入Ｗｉｔｔｉｇ试剂以构造双键。在该反应中用苯甲酸作催化剂可加速反应和提高产物顺反构型的比例,而且该一锅煮反应产率也很高。由于“氧化Ｗｉｔｔｉｇ”同系化(一锅煮)反应节省了一步分离操作,致使两步反应总产率较高,而且该反应形成双键时的顺反构型可立体控制。通常情况下,双键顺反构型取决于Ｗｉｔｔｉｇ试剂的稳定性,共轭稳定的Ｗｉｔｔｉｇ试剂与醛、酮等反应,优先生成反式烯烃,而不稳定的Ｗｉｔｔｉｇ试剂则优先生成顺式烯烃,因此,“氧化Ｗｉｔｔｉｇ”同系化(一锅煮)反应被广泛应用于合成带烯键的天然有机化合物。2ＤＭＰ试剂化学选择性氧化Ｎ酰基羟基胺衍生物为酰基亚硝基化合物酰基亚硝基化合物作为Ｎ—Ｏ杂亲双烯体,与共轭1,3二烯发生ＤｉｅｌｓＡｌｄｅｒ反应即可生成Ｎ酰基3,6二氢1,2二嗪衍生物,环加成产物作为一个高度官能化的起始原料而广泛应用于含氮天然产物的全合成中。由于环加成产物高度的反应活性,对其合成的研究近年来倍受关注。通常,酰基亚硝基化合物是以Ｎ酰基羟基胺衍生物为原料,以四(烷基)高碘酸铵盐为氧化剂来实现这种转变的,但这种合成方法存在分离、纯化较复杂的缺点。后来,Ｍａｒｔｉｎ等采用的Ｓｗｅｒｎ氧化反应成为在合成上较实际可行的一种方法。尽管用此法实现了由Ｎ酰基羟基胺衍生物到酰基亚硝基化合物的转变,但由于在选择性氧化方面存在问题,致使酰基亚硝基化合物的产率不高。由于近年来对ＤＭＰ试剂参与化学反应的研究活跃,Ｊｅｎｋｉｎｓ等尝试以ＤＭＰ试剂为氧化剂来实现由Ｎ酰基羟基胺到酰基亚硝基化合物的转变。结果用ＤＭＰ试剂为氧化剂时,反应在室温下即可进行,化学选择性高,产物易于分离、纯化,克服了用四(烷基)高碘酸铵盐氧化和Ｓｗｅｒｎ氧化时的缺点,为重要有机中间体的合成在工艺上作了令人满意的改进。3肟经ＤＭＰ试剂化学选择性氧化为相应的羰基化合物由肟重新生成相应的羰基化合物在有机合成中是一类重要的有机反应,因为肟衍生物通常是用来提纯、表征或鉴定羰基化合物的,同时,肟也作为常用的保护羰基的方法而广泛应用于全合成中。已有许多通过水解、还原、氧化反应来实现去肟的方法,其中氧化去肟方法,由于存在反应时间长、过氧化作用导致产率过低等原因,效果并不理想。Ｃｈａｕｄｈａｒｉ等以ＤＭＰ试剂为氧化剂时,克服了用其他氧化剂时所带来的缺点,特别是该工艺在室温下即可进行,反应时间短(约20ｍｉｎ)、化学选择性高及后处理简单,因此受到普遍关注。当底物为芳香酮肟时,无论ｐ位是否有吸电基团或供电基团,均能在极短时间内完成去肟化反应。当底物是邻甲基环己酮肟时,经ＤＭＰ试剂氧化,却未得到对应的环己酮,但这一实验结果却促使作者提出了这类反应的假设机理。该工艺的缺点是仅适用于酮肟的去肟化反应,至于醛肟的去肟化反应,还没有实验结果。Ｃｈａｕｄｈａｒｉ等的论文发表后不久,Ｂｏｓｅ等[21]也相继发表了关于肟转化为相应的羰基化合物的新方法:将底物(酮肟、醛肟或甲苯磺酰腙等)与乙酸钠一起加入溶剂ＣＨ2Ｃｌ2中,ＤＭＰ试剂在2～3ｍｉｎ内加入到上述混合溶液中,室温下在较短时间内约(50ｍｉｎ)即可得到相应的醛或酮。此法虽然用时稍长,但是却克服了Ｃｈａｕｄｈａｒｉ等方法的不足,大大扩大了底物范围,可以是酮肟、醛肟或甲苯磺酰腙等,从而为此类官能团转换在有机合成中的应用提供了更好的解决方案。4ＤＭＰ试剂化学选择性脱环状硫缩酮或硫缩醛保护基缩酮或缩醛常在多步合成中用来保护羰基,由于其对亲核试剂稳定性好、易于制备和对还原剂的稳定性好而常应用于天然产物的全合成中。环状硫缩酮或硫缩醛作为羰基的保护基,在复杂分子的合成中有着更广泛的应用,这主要基于硫缩酮或硫缩醛在酸性反应条件下也特别稳定,但是至今对环状硫缩酮或硫缩醛却没有一个温和、通用的脱保护方法。传统方法中,环状硫缩酮或硫缩醛主要是通过氧化或Ｈｇ(Ⅱ)盐脱去,但是这些方法往往因分子结构中存在易被氧化或对酸敏感官能团而伴随着许多竞争性副反应,导致产率很低。Ｓｔｏｒｋ等报道了一例用二(三氟乙酸基)碘代苯(ＢＴＩ试剂)脱去1,3二噻烷的方法,用这种试剂处理环状硫缩酮或硫缩醛,可得到对应的酮或醛,反应用时短,产率较高。最近,Ｌｏｎｇｉｕｅ等在天然产物ＬｅｕｃａｓｃａｎｄｒｏｌｉｄｅＡ的全合成中,发现使用ＢＴＩ试剂虽可以高效、快捷的脱去环状硫缩酮保护基,但却使分子中的硅烷保护基严重失去,致使反应完成后,副产物中有多种烯的异构体,化学选择性不高。基于对ＢＴＩ试剂参与环状硫缩酮脱保护机理的认识,Ｌｏｎｇｉｕｅ等预测,若以ＤＭＰ试剂作为脱保护试剂,可能会以更温和的方式脱去保护基,因而把ＤＭＰ试剂应用于天然产物ＬｅｕｃａｓｃａｎｄｒｏｌｉｄｅＡ的脱保护中。结果不但高效、快捷的实现了环状硫缩酮的脱保护,而且ＤＭＰ试剂在脱保护反应中,化学选择性高,对硅烷保护基没有任何影响。同时,若底物分子中存在其他敏感官能团时,这些官能团对ＤＭＰ试剂也有很高的容忍度,从而开发了一类脱环状硫缩酮或硫缩醛的新反应。鉴于上述优点,该脱保护方法在复杂有机分子的全合成中会有更广阔的应用前景。5ＤＭＰ试剂化学选择性氧化醛为酰基叠氮化合物酰基叠氮化合物是有机合成中的一类重要中间体,常被用来制备酰胺或杂环化合物。酰基叠氮化合物通常由相应的羧酸衍生物酰氯或酰肼来制备,大多数合成工艺为由羧酸转化为相应的酰氯或酸酐,然后再与叠氮化合物反应得到酰基叠氮化合物。直接由羧酸转化为酰基叠氮化合物,至今还没有很好的方法。鉴于此,由醛来制备酰基叠氮化合物的方法也就成为一个研究热点。最近,Ｂｏｓｅ等报道了一例由ＤＭＰ试剂引发的,新型、有效且实际可行的合成技术,实现了经一步反应从醛到相应的叠氮化合物的转变,只需将醛、ＤＭＰ试剂和叠氮化钠置于溶剂ＣＨ2Ｃｌ2中即可实现。反应条件温和(在0℃下即可反应),而且生成的酰基叠氮化合物在分离时没有重排为芳香异腈酸酯。同时试验发现,当底物为芳香醛时,反应底物的取代基效应比较明显。当苯环的ｐ位有吸电基团或供电基团时,有供电基团的芳香醛生成酰基叠氮化合物的产率要比有吸电基团的芳香醛的高。当底物为脂肪族醛时,反应温度低于0℃时也能高产率的生成相应的酰基叠氮化合物,没有重排反应发生。由于该合成工艺用时短、后处理简单、产率高以及相对温和的反应条件,在有机合成化学领域将会引起更广泛的兴趣。6ＤＭＰ试剂区域选择性氧化芳香族衍生物当代化学研究的热点,即使化学反应具有高度的化学选择性、区域选择性和立体选择性,以提高反应产率;使化学反应具有“零排放”的特点,以提高化学反应的“原子经济性”。在由ＤＭＰ试剂参与的区域选择性氧化反应中,也出现了许多卓有成效的研究成果。ｏ醌可以发生一系列的化学反应,如ｏ醌可被还原为邻苯二酚,同时由于ｏ醌具有高度反应活性的8π电子体系,使它具有两个4π电子单元以作为ＤｉｅｌｓＡｌｄｅｒ反应的双烯体。这么多的反应多样性,预示了不对称ｏ醌必将在有机合成领域具有广泛的应用,但是迄今为止,由酚直接区域选择性氧化为ｏ醌的例子很少。Ｌｕｏ等以不同取代基的苯酚为底物,经ＤＭＰ试剂氧化后可区域选择性氧化为ｏ醌,而且当底物是1萘酚或2萘酚时也可以被氧化为1,2萘醌,产率较ｐ位取代的苯酚氧化后的产率高。值得注意的是Ｎｉｃｏｌａｕ小组最近取得的一些研究成果[29～32],他们在合成具有消炎作用的天然产物ｅｐｏｘｙｑｕｉｎｏｍｙｃｉｎＢ和ＢＥ10988时,在用ＤＭＰ试剂氧化ｐ、ｍ和ｏ位取代的Ｎ(某)酰苯胺时发现,若底物是ｐ位取代的Ｎ(某)酰苯胺,底物可被氧化为ｐ醌;若底物是ｍ位取代的Ｎ(某)酰苯胺时,产物复杂且产物分离时极易分解,无太大的实际应用价值;其中:Ｒ1=Ｈ,Ｅｔ,ｔＢｕ,Ｐｈ,ＯＭｅ,Ｆ,Ｃｌ,Ｂｒ,Ｉ,ＮＯ2;Ｒ2=Ｍｅ,Ｐｈ,ｔＢｕ,ｉＰｒ若底物是ｏ位取代的Ｎ(某)酰苯胺时,底物只能被氧化为ｏ氮杂醌。ｏ氮杂醌具有很高的反应活性,它可以与带有供电基团的烯烃发生ＤｉｅｌｓＡｌｄｅｒ反应形成杂环化合物,若在环上进一步修饰,即可产生多种多样的杂环衍生物。以上这两种新反应为ｅｐｏｘｙｑｕｉｎｏｍｙｃｉｎＢ和ＢＥ10988及其类似物的全合成提供了一种全新的合成策略,缩短了合成路线,可使全合成总收率大幅度提高。同样,该小组在合成天然产物ｐｈｏｍｏｉｄｒｉｄｅｓＡ和ｐｈｏｍｏｉｄｒｉｄｅｓＢ时,发现了以ＤＭＰ试剂引发的另外一类关环反应,γ,δ不饱和酰胺与ＤＭＰ试剂在溶剂苯中回流,即可生成一类多环杂环化合物,从而也为具有这种多环结构化合物的合成开辟了一种新的合成途径。考虑到这3类由ＤＭＰ试剂引发的反应对构建新杂环分子骨架的重要性,Ｎｉｃｏｌａｕ等也提出了由ＤＭＰ试剂引发的这3类反应的假设机理,为这3类反应的实际应用提供了理论依据。他们小组最近的论文,全面回顾了他们小组开发的这3种新反应以及用这3种新反应在多种具有生理活性的天然产物及其