Ghrelin与心血管病研究进展

Ghrelin与心血管疾病的研究进展学号：14214289姓名：李菲菲院系：附属第一医院心内科字数3707摘要Ghrelin是一种新型的脑肠肽，其受体广泛的表达于心血管系统，发挥抑制炎症因子释放、保护血管内皮细胞、降低血压、扩张冠状动脉、增加心肌供血、增强心肌收缩力、改善心力衰竭症状等多种生物学效应。作为一种小分子多肽,ghrelin参与高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭等多种心血管疾病的发生、发展。AbstractGhrelinisanewtypeofbrain-gutpeptide,anditsreceptoriswidelyexpressedinthecardiovascularsystem.Itcaninhibittheinflammatoryfactorsrelease,protectvascularendothelialcells,reducebloodpressure,expandthecoronaryartery,increasemyocardialbloodsupply,enhancemyocardialcontractility,improveheartfailuresymptomsandotherbiologicaleffects.Asakindofsmallpeptide,ghrelinisinvolvedinheartfailure,coronaryheartdisease,hypertensionandothercardiovasculardiseases’development.关键字Ghrelin高血压病冠状动脉粥样硬化性心脏病心力衰竭KeywordsGhrelinHypertensionCoronaryheartdiseaseHeartfailureGhrelin是Kojima等[1]发现的一种肠肽类激素,是含有28个氨基酸残基的多肽，是生长激素促分泌物受体的内源性配体。研究发现，ghrelin通过与其受体生长激素促分泌物受体(growthhormonesecrelagoguereceptor,GHS-R)相结合而发挥多种生物学作用,不仅可促进生长激素释放、增加摄食、调节脂肪代谢，还具有抑制炎症因子释放、保护血管内皮细胞、降低血压、扩张冠状动脉、增加心肌供血、增强心肌收缩力、改善心力衰竭症状等多种生物学效应。作为一种小分子多肽,ghrelin在心血管疾病的发生、发展中发挥一定作用。本文就近年来ghrelin与心血管疾病的研究进展作一综述。1.Ghrelin的简介1.1Ghrelin来源及结构胃肠道黏膜层的内分泌腺细胞是ghrelin的主要来源,循环中的ghrelin主要来自胃[2]。下丘脑弓状核、垂体、脑干等中枢神经系统含有ghrelin免疫活性神经元。有研究显示,人胎盘组织、胰岛细胞、甲状腺滤泡旁细胞、淋巴细胞、小鼠肾小球肾细胞,以及大鼠睾丸细胞,均能分泌ghrelin或有ghrelinmRNA的表达[3]。人和大鼠的ghrelin前体(proghrelin)均由117个氨基酸组成,前23位为信号肽。Ghrelin由第2452位的28个氨基酸组成,人和大鼠的ghrelin在蛋白质和基因水平均表现出种属间的高度保守性。目前发现ghrelin有四类:辛酰化的：结合GHSR促进GH及PRL、ACTH等激素释放；未辛酰化的；十碳酰化的；同型异体的。血浆中的未酰化的ghrelin浓度远远高于酰化了的ghrelin。Ghrelin的第3位丝氨酸N端辛酰基化形成ghrelin的特征性结构，这是ghrelin与其受体相结合并发挥生理作用的结构基础。1.2Ghrelin受体Ghrelin受体除在脑内的中枢组织分布，在心脏、肺、胰腺、肠、脂肪组织及肾中广泛表达且存在不同亚型。Gnanapavan等[4]研究发现GHSR-1a主要分布在垂体，另外在甲状腺、胰腺、脾、心肌以及肾上腺等组织中也有表达；非功能性的GHSR-1b的表达更为广泛，几乎存在于所有的被研究的组织之中。Bodart等[5]研究发现B型清道夫受体CD36很可能就是除GHSR-1a之外的另一功能受体。Ghrelin受体的广泛分布很可能是与其功能上的多样性相一致。2.Ghrelin与心血管病研究发现，ghrelin对心血管的主要作用有:保护血管内皮功能、抑制血管炎症反应、抑制脂质斑块形成以延缓动脉粥样硬化、保护缺血再灌注损伤、抑制心肌梗死后室性心律失常、抑制心肌梗死后心室重构、促进心肌梗死后心肌血管再生以改善急性心肌梗死预后并改善心功能、阻断神经内分泌激活以起到对缺血性心力衰竭的治疗作用[6]。2.1Ghrelin与高血压病研究发现，Ⅱ型糖尿病合并高血压患者血浆中ghrelin水平与血压密切相关，ghrelin基因的多态性亦与高血压发病密切相关[7]，这些都提示ghrelin可能在高血压的发生发展中可能发挥一定作用。Ghrelin通过作用于中枢神经系统降低交感神经兴奋性并抑制炎症因子释放,扩张外周血管,从而降低血压。同时,ghrelin可促进血管内皮细胞一氧化氮合成,改善内皮功能,舒张血管,降低血压[8]。Moazed等[9]发现ghrelin可激活钾离子通道从而发挥内皮依赖的血管舒张效应。Ghrelin通过抑制血管的氧化应激反应从而降低血压[10]。研究发现，发现原发性高血压组患者ghrelin水平较健康对照组升高，且ghrelin水平也与收缩压呈显著正相关[11]。Ghrelin具有扩张血管、降低平均动脉压，并且在降低血压的同时并不增加心率，这使得ghrelin在降低心脏后负荷的同时并不增加心肌耗氧量[12]。2.2Ghrelin与冠状动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，炎症参与动脉粥样硬化发生发展的整个过程。Ghrelin通过多方面影响冠心病的发生与发展,是一种心脏保护因子。Ghrelin的天然受体GHS-R在人的主动脉、冠状动脉、肺动脉等脉管系统中均有广泛表达,且发现在冠状动脉粥样硬化的个体中,上述组织中GHSR的表达上调3-4倍[13]。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节。研究表明，ghrelin对血管内皮细胞具有保护作用[14]。一定浓度条件下,ghrelin能够促进心肌微血管内皮细胞(CMEC)的增殖、迁移和NO分泌,这可能与激活AKT/PI3K信号转导通路有关[15]。Ghrelin可与其靶受体GSHR结合抑制多种炎症因子的释放，延缓动脉粥样硬化的进展。Ghrelin及其靶受体在人体嗜中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞中均有表达。研究发现，ghrelin可以调节脂质的储存和代谢[16]。Ghrelin可抑制巨噬细胞对血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的吞噬，减少泡沫细胞的产生，从而减少脂质斑块的形成［17］。乙酰化ghrelin与非乙酰化ghrelin水平与高密度脂蛋白胆固醇水平具有相关性，这种关系独立于胰岛素抵抗及体质量指数之外，乙酰化ghrelin水平与高密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关，而非乙酰化ghrelin与其呈负相关[18］。恶性室性心律失常是急性心肌梗死后死亡的主要原因。Yuan等［19］研究发现，ghrelin对心肌梗死后室性心律失常具有抑制作用，其机制可能与增加大鼠心肌连接蛋白43(Cx43)的表达有关。急性心肌梗死的治疗关键在于血运重建。研究表明，ghrelin对心肌血管再生可能具有促进作用[20-21]。研究表明，ghrelin对AMI后神经重构进行干预是有效的，通过这种有效干预能改善心肌交感神经纤维增生,进而改善缺血后心脏功能,为预防MI后心脏性猝死提供新途径[22]。2.3Ghrelin与心力衰竭交感和肾素血管紧张素系统的激活是心力衰竭发展的重要因素，神经内分泌过度激活阻断治疗在心力衰竭治疗中具有重要地位。Xu等对压力超负荷慢性心力衰竭大鼠模型研究显示，ghrelin能显著抑制慢性心力衰竭诱导的儿茶酚胺、血管紧张肽原酶-血管紧张肽Ⅱ、醛固酮、内皮素1和心房钠尿肽增加，并抑制压力超负荷慢性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡。Yang[23]等发现AngⅡ水平和ghrelin水平在CHF患者中均增加，且ghrelin水平与AngⅡ水平显著性正相关。研究发现，心衰患者血浆gerelin水平较正常人有代偿性的升高，且心衰伴恶病质时gerelin水平更高[24],而心脏移植后患者ghrelin水平则较前下降[25]。给健康志愿者皮下注射ghrelin,可引起左心室射血量呈剂量依赖性的增加,心力衰竭患者注射ghrelin后可降低外周血管阻力,增加心排血量；给心力衰竭大鼠多次注射ghrelin可改善心肌功能和结构,延缓心脏恶病质的发展[26]。血清ghrelin表达水平可作为一种新的评价慢性心衰患者病情严重程度的指标；血清ghrelin表达水平可对心衰的治疗效果进行评价；血清ghrelin表达水平对收缩性心衰和舒张性心衰均具有评价意义[27]。近年来针对ghrelin与心血管系统关系的研究非常多，大部分研究认为ghrelin对心血管具有保护作用。Ghrelin是一种脑肠类激素,也是与心血管疾病密切相关的细胞因子,参与如高血压、冠心病、心力衰竭等多种疾病的发生、发展。Ghrelin作为一种小分子多肽,具有潜在治疗价值,有望成为上述相关疾病治疗的一个新靶点。目前多数研究为基础研究探索，尚缺乏充分的临床研究证据，在临床应用上还有很长的路要走。参考文献:[1]KojimaM,HosodaH,DateY,etal.Ghrelinisagrowth-hormone-releasingacylatedpeptidefromstomach.Nature.1999,402(6762):656-660.[2]郭志福，郑兴秦，永文。Ghrelin/obestatin系统与心血管疾病研究进展。心脏杂志。2010，22（1）:123-125。[3]来景辉，范红结。生长激素释放肽(ghrelin)促生长作用和应用前景。动物营养学报。2011，23（7）:1085-1088。[4]GnanapavanS,KolaB,BustinSA,etal.Thetissuedistributionofthemrnaofghrelinandsubtypesofitsreceptor,ghs-r,inhumans.JClinEndocrinolMetab.2002,87(6):2988.[5]BodartV,FebbraioM,DemersA,etal.Cd36mediatesthecardiovascularactionofgrowthhormone-releasingpeptidesintheheart.CircRes.2002,90(8):844-849.[6]陈锐，朱尤庆。脑肠肽Ghrelin的研究进展。武汉大学学报（医学版）。2010，31（3）:417-420。[7]MagerU,KolehmainenM,LindstromJ,etal.Associationbetweenghrelingenevariationsandbloodpressureinsubjectswithimpairedglucosetolerance[J].AmJHypertens.2006,19(9):920-926.[8]孙宁，张蕴，王林。Ghrelin与动脉粥样硬化相关疾病的研究进展。医学综述。2014,20（4）：604-606。[9]MoazedB,QuestD,GopalakrishnanV.Des-acylghrelinfragmentsevokeendotheliumdependentvasodilatationofratmesentericvascularbedviaactivationofpotassiumchannels[J].EurJPharmacol.2009,604(1-3):79-86.[10]张改改。Ghrelin心血管保护作用机制的研究进展。心脏杂志。2011，23（5）：676-678。[11]许志威，吴伟康，兰涛华，等。原发