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Grubbs法在室内质控中的应用和问题四川省凉山州中心血站检验科王胜蓝自1989年卫生部临床检验中心参照英国质控理论,将“Grubbs异常值取舍法(即刻性质控统计方法)”同Levey-Jennings质控图法一道引入免疫学定性实验常规质控中以来[1]。Grubbs法在医学检验各个领域的室内质控工作中发挥了巨大的作用,并已出现了自动化、标准化的相关软件和方法[2]。但在实际应用中也发现该法的不少问题,现将Grubbs法在室内质控中的应用和对问题的解决初步探讨作一综述。一、Grubbs法的应用Grubbs适用于试剂有效期短,批号更换频繁或不常开展的检验项目。这些项目如按常规RCV作图原则进行室内质控,得到平均数和标准差有很大难度,用Grubbs法,仅需连测3次,即可对结果进行检验和控制[3]。而L-J作图法需用同批号的试剂和质控物连测20次。因此,Grubbs法现已广泛运用于生化[5]、临检[6]特别是免疫ELISA项目[8]的室内质控工作中。二、Grubbs法的操作方法Grubbs法是一种离群值检验的统计方法,一组测定值中明显偏离测定值群体的过大值或过小值称为离群值,它既可能是测定结果随机波动的极值,也可能是与群体测定值非属同质总体的异常值。如事先给定一个小概率事件临界点作为随机因素影响的最大波动值(即SI界值表),凡测定偏差超过临界值的离群值将被视为异常值,反之则视为极值加以保留。[8]Grubbs法用公式SI上限=(X最大值-)/s,SI下限=(-X最小值)/s(X最大值和X最小值即为可能的离群值)计算出Grubbs统计量SI上限和SI下限值,并与已计算好了的临界值表(即SI值表)作比较,以明确其值有无显著性差异,从而判断此临界值是否为异常值,因此Grubbs法是判断一组测定值中极大值或极小值是“在控极值”还是异常值的方法。[9]在n≥3时,计算出、s,再根据公式算出SI值,将其值与SI界值表中数据作比较。“当SI上限和SI下限值小于n2s时,表示处于控制范围之内,可以继续进行测定,并重复以上计算;当SI上限和SI下限有一值处于n2s和n3s值之间时,说明该值在2~3s范围,处于“警告”状态;当SI上限和SI下限有一值大于n3s时,说明该值已在3s范围之外,属“失控”。数字处于“警告”和“失控”状态应舍去,重新测定该项质控品和病人样本。”[3]表1SI值表Nn3sn2snn3sn2s31.151.15122.552.2941.491.46132.612.3351.751.67142.662.3761.941.82152.702.4172.101.94162.752.4482.222.03172.792.4792.322.11182.822.50102.412.18192.852.53112.482.23202.882.56三、Grubbs法的问题和探讨1.对异常值的判断滞后用Grubbs法进行室内质控中,可能出现对同一个数据的判断结果前后矛盾的现象:前面被判为在控的数据在随后的质控中却被判为警告或失控。例如表2:表2“回顾性失控检出”现象次数S/COsSI上限SI下限Grubbs法判断12.1223.2632.532.640.581.070.90√42.012.480.571.370.82√53.292.640.611.071.03√63.642.810.681.221.18√73.522.910.681.071.32√81.132.690.891.071.75√92.722.690.831.141.88√102.362.660.791.241.94√112.372.630.751.352.00√123.162.680.741.302.09√132.692.680.701.372.21√143.222.720.691.332.30√152.752.720.671.372.37√163.202.750.661.352.45×从表中可以看出,当n=8时,测定值S/CO为“1.13”,明显过小,用Grubbs法公式计算后,SI下限=1.75,小于n=8时n2S的值2.03,未被判为警告;但当数据累积到第16次时,SI下限=2.45,大于n=16时n2S的值2.44,根据Grubbs判断方法,此批数据的最小值(即n=8时1.13)被判警告,当删除1.13后重新进行计算SI上限、SI下限值均正常。[10]n=8时的数据1.13在实验当天不显示为警告,而在实验次数增多后才慢慢“暴露”出来,有人称这种现象为“回顾性失控检出”[11],该现象并非偶然出现,已有大量文献报道。回顾性失控检出为Grubbs法一大不足之处,在这种现象中,发现异常值时,已经在多次实验后,对以前失控的实验只能“进行回顾性分析”,[11]失去了室内质控的意义。有人甚至因此提出Grubbs法不适用于ELISA的日常室内质控[12]。为解决“回顾性失控检出”的问题,有人提出:在室内质控中,除运用Grubbs法则进行判断外,还增加即时累积到的±2s、±3s作为判断标准,将超过±2s的数据视为警告,超过±3s的视为失控删去。[10][13]其依据视正常情况下检测误差服从正态分布,但即时累积的数据小于20次,不满足正态近似定理的要求。有研究者用W法进行正态性检验并用方差分析进行比较,结论为:当累积数据呈正态分布时且方差分析无显著性差异时,可用±2s、±3s作为判断标准;当不呈正态性分布时,±2s、±3s仅作参照标准。[13]例如上表中的数据,在n=7时,=2.91,s=0.68,-2s=1.55,当n=8时,数据为1.13,超出±2s的范围,虽然用Grubbs法计算为在控但仍判为“警告”而删去。[10]2.前三次测定对后续质控结果的影响在Grubbs德使用中可以发现:如前三次结果稳定,精密度较好,s、cv较小时,对后续结果要求亦高,否则易出现假失控。因为s较小使SI值较大超过SI界值。如前三次结果精密度差,s、cv较大时,对后续结果影响更大,因为s增大使SI值相对变小而出现假在控。[12][14]针对以上情况,现已探讨出两种解决方法:1.用OCV建立“假设”RCV使用Grubbs法进行室内质控的项目多无法直接得到RCV,但可获得OCV,求得20次数值的、s、cv,根据RCV/COV≤2的规则[16],用OCV的代替RCV的,OCV的2s或1.5s代替RCV的s,得到“假设”的RCV用于室内质控,特别是用于对前三次的质控数据予以监控,发现超过RCV±2s、±3s的,视为警告或失控。[15]2.用参考cv值加以判断临床化学的检验室内质控中,卫生部临床检验中心与WHO都有推荐的RCV供实验室参考。而ELISA等项目尚无推荐RCV。有研究者提出:用以前三批的平均cv作为参考cv(当cv大于全国平均cv时,用全国平均cv作为参考cv),再根据公式cv控=[n2s(n=20)/n2s(n=i)]*cv参考来算出第i次的cv控。当一组数据的离散程度大于cv时,虽然Grubbs法判断合格,也应删去该组数据中的极端值,再用于后续的质控。而当一组数据的离散程度过小,远小于cv控时,可将前三次数据作为一次,从第5次开始再用Grubbs法进行质控。[14]3.Grubbs法不够直观,不能判断出曲线漂移、趋势性变化及精密度变化。该问题现已得到完满解决,用Excel或其它专门针对Grubbs法的软件均可即时绘制出质控图,不但免去频繁的计算,且可准确、高效地进行结果评价[2][16]。总之,Grubbs在医学检验室内质控的实际应用中还存在一些问题,也有许多检验者探索出了不少解决的方法。由于ELISA的特殊性,最适合的质控方法尚待建立[17]。需要更多的检验工作者投身其中,认真思考,不断完善建立更合理的方法。[1]郑怀竞.必须加强献血者筛查检验和质量保证.中华检验医学杂志,2001,3(24):133[2]温涛等.Excel2000在ELISA试验质控绘图中的应用,中国输血杂志,2003,6:[3]卫生部临床检验中心.临床实验室定量测定室内质量控制工作指南.[5]冉隆德,董燕.Grubb法监控临床化学室内质控RCV测定.临床检验杂志,1995,S1[6]李早荣,成军,丰炳亮等.血红蛋白测定室间质量评价18年总结回顾.陕西医学检,2001,04[8]杨立华,傅晓凤.欧阳红等.血站室内质控即刻法在ELISA检测中的应用.江西医学检验,2002,06[9]周燕荣主编,医学检验统计学,重庆,科技文献出版社重庆分社,1987,363∽369[10]王水应,吕之旭.“即刻法”用于免疫检验室内质控的有关问题探讨.中国输血杂志,2002,2(15):121[11]冉隆德.免疫学检验Grubbs氏质量控制法应用规则初探.陕西医学检验.1997,12(1):58[12]宋宏先,张吉才,郭建华.“即刻法”室内质控存在德问题探讨.中华医学丛刊杂志,2002,10(2):41[13]刘峰,胡丽华,韩敏.可视化即刻法质控判断标准的研究.免疫学杂志,2204,3(20):236∽238[14]关亮,杨文萍,郑朝晖.对“即刻法”质控方法的思考.江西医学检验,2001,6(19):387∽365[15]秦国天,孙玉芬.即刻法室内质控的应用.临床输血与检验.2003,3(5):223∽224[16]刘峰,胡丽华.Excel2000软件在即刻法质控的应用与改良.现代检验医学杂志,2003,5(18):48∽50[17]郑怀竞主编.免疫学检验室间质评与室内质控.北京医科大学,中国协和医科大学联合出版社,1997,49∽53
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