HIV抗病毒治疗手册第六章相互作用

第六章药物相互作用药物之间相互作用是艾滋病治疗过程中需要特别关注的问题，正确了解和掌握艾滋病抗病毒药物以及艾滋病患者常用药物之间的相互作用则对提高治疗质量十分重要。一．抗病毒药物与其他药物之间的相互作用(一)齐多夫定（Zidovudine,AZT,ZDV）1.由于利巴韦林可拮抗AZT的抗病毒活性（抑制AZT磷酸化），应避免同时应用。2.体外实验显示与ddI,ddC,ABC,α干扰素和膦甲酸钠有协同作用；与更昔洛韦、d4T有拮抗作用。3.美沙酮可以增加AZT的血药浓度30%～40%，AZT对美沙酮的血药浓度没有影响。4.与某些药物如更昔洛韦、复方新诺明、氨苯砜、乙胺嘧啶、氟胞嘧啶、干扰素、多柔比星、长春花碱、磺胺嘧啶、长春新碱、两性霉素B合用时应该注意可能加重骨髓抑制。5.丙磺舒可以增加AZT的浓度。合用丙磺舒可出现感冒样症状包括肌肉痛、不适、发热或皮疹。(二)去羟肌苷（Didanosine,ddI）1.替诺福韦（TDF）不论是同时给药还是分开给药，也不论是空腹还是和食物一起服用，也不论ddI的剂型如何，TDF和ddI联合使用可导致DDIAUC增加48%-60%，从而增加ddI相关的副作用如乳酸酸中毒和胰腺炎的危险。除此之外两者的联合应用有比较高的治疗失败率，尤其是治疗方案里含有NNRTIs时[Maitland]，因此TDF与DDI不宜联用。2.含有缓冲碱的剂型需要胃酸才能吸收的药物如IDV、ATV、酮康唑、四环素、喹诺酮类抗生素等，在与含有缓冲碱的ddI剂型联合应用时，应该在服用ddI前或后1～2小时应用，如果使用ddI肠溶（EC）制剂，将不需要这些限制。ddI与EFV、NVP这些药物合用时,没有上述限制。3.乙醇（酒精）由于同时饮用乙醇（酒精）可以增加胰腺炎和肝损伤的危险，因此服用ddI时应该避免饮酒。4.引起周围神经炎的药物当与可能会引起周围神经炎的药物联合使用时应该小心或者尽量避免。这些药物包括乙胺丁醇、异烟肼、长春新碱、双硫仑、顺铂。与d4T和羟基脲联合使用也可以增加胰腺炎和末梢神经炎的危险。ddI和ddC禁止联合使用。5.含有缓冲碱的ddI制剂可以减少ATV的AUC87%,因此不能合用，即使使用肠溶（EC）ddI制剂，两者也应该分开服用。ATV应在服用ddI之前2小时或之后1小时,与食物一起服用.6.美沙酮ddI对美沙酮浓度没有影响。美沙酮对ddI的EC制剂也没有影响。7.别嘌醇增加ddI的浓度，避免同时使用。8.口服的更昔洛韦服用ddI后2小时或者同时服用更昔洛韦，ddIAUC都增加100%，所以应该注意监测ddI的毒性或者减少ddI的剂量。9.利巴韦林可以增加细胞内ddI的水平和严重的毒性，避免联合使用。(三)司他夫定（Stavudine，d4T）1.齐多夫定能竞争性抑制细胞内司他夫定磷酸化。因此，司他夫定不能与齐多夫定合用。2.引起末梢神经炎的药物应该小心或者避免使用,这些药物包括：ddC、乙胺丁醇、苯妥英、长春新碱、格鲁米特、乙硫异烟胺、肼苯哒嗪和沙利度胺以及甲硝唑长期使用时。3.美沙酮可以降低d4TAUC24%，但是不需要调整剂量，d4T对美沙酮浓度没有影响。4.利巴韦林与之合用可增加D4T毒性，需密切监测。(四)拉米夫定（Lamivudine,3TC）拉米夫定与具有相同排泄机制的药物（如甲氧苄啶、磺胺甲噁唑）同时使用时，拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义。(五)替诺福韦（Tenofovirdisoproxilfumarate,TDF）1.TDF与ATV合用时后者AUC下降25%，而TDFAUC增加24～37%;当两者联合使用时，推荐使用标准剂量TDF+ATV/r(300/100mg)，每日1次。避免使用无RTV激动的ATV。密切监测TDF的毒副反应。2.TDF与ddI合用可以使肠溶ddI的AUC增加48%～60%，因而增加末梢神经炎和胰腺炎的发生率。不宜合用。3.更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦与TDF合用时可以竞争性活化肾小管的分泌，因此应该监测肾毒性。4.LPV增加TDF32%,但是相关临床试验表明药物毒性没有增加也不需要调整剂量。(六)阿巴卡韦（Abacavir，ABC）1.乙醇（酒精）可以增加ABC的浓度41%，但是ABC对乙醇（酒精）的浓度无影响。2.当ABC与TPV/r联合应用时ABC的AUC下降40%，但是临床意义不清楚。(七)依非韦仑(Efavirenz，EFV)施多宁既是CYP3A4的诱导剂，也是它的抑制剂。1.禁止联合使用的药物有阿司咪唑、特非那定、咪达唑仑、三唑仑、西沙必利、伏立康唑、麦角碱衍生物和金丝桃草。2.EFV可以减少卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥血药浓度，应该监测抗惊厥药物的浓度。3.EFV与利福平合用时，利福平可以降低26%EFV的血药浓度，而利福平血药浓度没有变化。推荐使用标准剂量的利福平和EFV600mg，每日1次。4.利福布丁对EFV没有影响；但是EFV可以减少利福布丁38%，当同时使用时，利福布丁的剂量为450mgqd；或者600mg，1周2～3次。5.和乙炔雌二醇同时使用，可以增加避孕药物的水平，所以建议使用其他形式避孕。6.美沙酮与EFV合用时，美沙酮的浓度可以减少52%，为了避免戒断症状，应该逐渐增加美沙酮的剂量。7.丁丙诺啡EFV可以减少丁丙诺啡的浓度，但是没有戒断症状被发现。8.他汀类药物EFV降低辛伐他汀AUC68%,降低阿托伐他汀AUC32%—43%,所以他汀类药物的剂量应该增加，但是不能超过最大剂量。阿托伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或者氟伐他汀可能比较好。9.华法林与EFV合用时应密切监测。10.克拉霉素与EFV联合应用时皮疹的发生率达到46%，而且克拉霉素的浓度被降低39%，所以建议换用阿奇霉素。11.EFV与蛋白酶抑制剂相互作用（表6-1）表6-1EFV与蛋白酶抑制剂的相互作用PIPIAUCEFVAUC推荐剂量RTV提高18%提高21%（RTV推荐作为激动剂使用）SQV降低62%降低12%没有合适剂量推荐SQV/r没有变化没有变化标准的剂量，但是不推荐1日1次给药LPV/r降低40%没有变化片剂推荐剂量：初治患者LPV/r400/100mgbid+EFV600mgqd；经治患者LPV/r600/150mgbid+EFV600mgqdLPV/r533mg/133mg(4粒胶囊）bid+EFV600mgqdATV降低74%没有变化ATV400mgqd+RTV100mgqd+EFV600mgqd(八)奈韦拉平（Nevirapine，NVP）与利福平一样，NVP是CYP3A4的诱导剂。最大的诱导作用发生在治疗后2～4周。1.禁止合用或者不推荐合用的药物利福平、利福喷丁、酮康唑、金丝桃草。2.口服避孕药物NVP降低乙炔雌二醇AUC20%，建议使用其他避孕措施[Mildvan]。3.克拉霉素NVP降低克拉霉素AUC31%，使用标准的剂量或者换用阿奇霉素。4.酮康唑酮康唑浓度降低63%，而NVP浓度增加28%，不推荐同时使用。5.与伏立康唑合用目前还没有资料。但是具有潜在的显著的伏立康唑浓度降低和（或）增加NVP的浓度。6.利福布丁奈韦拉平水平降低16%，没有剂量调整。7.抗惊厥药物与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用没有相关的资料。8.美沙酮NVP降低美沙酮AUV41%，为了避免戒断症状，应该逐渐增加美沙酮的剂量。。9.他汀类药物NVP降低辛伐他汀、洛伐他汀药物水平,降低阿托伐他汀AUC32%—43%,所以他汀类药物的剂量应该增加，但是不能超过最大剂量。普伐他汀、罗苏伐他汀或者氟伐他汀可能比较好。10.NVP与蛋白酶抑制剂的相互作用见表6-2。表6-2NVP与蛋白酶抑制剂的相互作用PIPI水平NVP水平方案RTV降低11%没有变化标准剂量SQV降低24%没有变化SQV/RTV1000mg/100mgbidLPV/rLPV降低55%没有变化片剂推荐剂量：初治患者LPV/r400/100mgbid+EFV600mgqd；经治患者LPV/r600/150mgbid+EFV600mgqdLPV/r533mg/133mgbid+NVP标准剂量ATV理论上降低没有资料ATV/RTV300mg/100mgqd+NVP标准剂量(九)洛匹那韦/利托那韦（克力芝，Kaletra）本品经细胞色素P450代谢，可抑制CYP3A4的活性，在较低程度上抑制CYP2D6的活性。本品可增加或延长经这些途径代谢的许多药物的疗效和不良反应。1.禁止与下列药物合用氟卡尼、普罗帕酮、阿司咪唑、特非那定、麦角生物碱（去羟麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱或二血卟啉醚）、西沙必利、匹莫齐特、咪达唑仑、三唑仑、洛伐他汀和辛伐他汀、利福平、利福喷丁、金丝桃草。2.与该药联合使用需要剂量调整的药物1）利福布丁：剂量减少到150mg，隔日一次或1周3次，LPV标准剂量；也有一些专家建议利福布丁剂量：150mgqd或300mg1周3次，治疗同时密切监测疗效和毒性。有必要时进行药物浓度监测。2）克拉霉素的浓度增加，密切监测克拉霉素毒副作用；当血清肌酐清除率为30–60ml/min时，将克拉霉素常用剂量减少50%；血清肌酐清除率30ml/min时，将克拉霉素常用剂量减少75%。3）美沙酮AUC降低26%～53%，应该密切监测戒断症状，当出现戒断指征时逐渐增加美沙酮的剂量；4）阿托伐他汀AUC增加488%，因此应该使用最低剂量阿托伐他汀（10mg/d）或者换用其他他汀类药物；普伐他汀水平增加33%，剂量不调整；5）与酮康唑合用时，酮康唑AUC增加204%，LPV的谷浓度减少25%，因此酮康唑每日剂量需低于200mg；6）使口服避孕药乙炔雌二醇AUC降低42%，避免联用；7）增加性功能的药物盐酸西地那非剂量不超过25mg/48h,伐地那非不超过2.5mg/72h，合并用药时应密切监测西地那非及伐地那非不良事件;8）抗惊厥药物，LPV/r和苯妥英分别被减少33%和31%；卡马西平和苯巴比妥可以降低LPV/r的浓度，建议使用其他抗惊厥药物品。9）与TDF合用,TDF水平增加34%，对于健康受试者LPV/r药物水平增加32%，对于多次换药的患者LPV/r药物水平却下降，应密切监测LPV/r的药物浓度。3.与其他抗病毒药物合用时剂量的变化（表6-3）表6-3克力芝与其他抗病毒药物之间的相互作用药物对合并用药的影响对LPV的影响剂量推荐EFV没有变化Cmin下降39%LPV/r500mg/125mgbid+EFV600mgqdNVP没有变化Cmin降低55%NVP标准剂量+LPV/r500mg/125mg，bidATV增加ATV300mgqd+LPV/r400mg/100mgbid(十)阿扎那韦（ATV）1.避免同时使用的药物：阿司咪唑（息斯敏）、苄普地尔、西沙必利、酒石酸麦角胺碱、IDV、利福平、伊立替康、洛伐他汀、咪达唑仑、匹莫齐特、质子泵抑制剂、伏立康唑、辛伐他汀、三唑仑、金丝桃草和特非那定。2.利福布丁剂量减少到150mg，隔日一次或1周3次，ATV标准剂量；也有一些专家建议利福布丁剂量：150mgqd或300mg1周3次，治疗同时密切监测疗效和毒性[DHHS2011]。有必要时进行药物浓度监测。3.口服避孕药雌二醇AUC增加48%，炔诺酮AUC增加110%。所以使用剂量不能超过30微克或者采取其他避孕措施。4.克拉霉素AUC上升94%，所以减量到一半，或换用其它药物。5.他汀类药物普伐他汀最好。如果使用阿托伐他汀，建议使用最低剂量。6.抗惊厥药物卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥可以降低ATV的浓度，建议尽量避免使用或者密切监测。7.盐酸西地那非：最大使用量25mg，每48小时1次，建议密切监测。8.伐地那非没有资料。建议24小时不超过2.5mg，如果和ATV/r合用72小时不超过2.5mg。9.地尔硫卓AUC增加125%，建议使用半剂量并且监测EKG。10.钙离子通道阻滞剂建议密切监测EKG。11.H2受体阻滞剂在服用H2受体阻滞剂后10小时服用ATV或者在服用H2受体阻滞剂前2小时服用ATV。12.抗