MagneticnanoparticlesinMRimaginganddrugdelivery.

MagneticnanoparticlesinMRimaginganddrugdelivery李凯D201577434•1.Introduction•2.Magneticnanoparticles.•3.Surfacecoatingsandfunctionalization•4.Pharmacokineticsandbiodistribution•5.MRimaging•6.Drugdelivery•7.Conclusions2.MagneticnanoparticlesMagneticnanoparticlesMagneticpropertiesIronoxidenanoparticlesMetallicnanoparticlesBimetallicnanoparticles2.Magneticnanoparticles2.1.Magneticproperties•定义材料在磁场作用下，磁化强度M与磁场强度H的比值为磁化率：χ=M/H•对于抗磁性物质，磁矩(m=iSn)对磁场强度反向平行，磁化率为(-10-6到-10-3)•对于超顺磁性物质，磁矩对磁场强度正向平行，磁化率为(10-6到10-3)•超顺磁性（sup：如果磁性材料是一单畴颗粒的集合体，对于每一个颗粒而言，由于磁性原子或离子之间的交换作用很强，磁矩之间将平行取向，而且磁矩取向在由磁晶各向异性所决定的易磁化方向上，但是颗粒之间由于易磁化方向不同，磁矩的取向也就不同。现今，如果进一步减小颗粒的尺寸即体积，因为总的磁晶各向异性能正比于K1V，热扰动能正比于kT（K1是磁晶各向异性常数，V是颗粒体积，k是玻尔兹曼常数，T是样品的绝对温度），颗粒体积减小到某一数值时，热扰动能将与总的磁晶各向异性能相当，这样，颗粒内的磁矩方向就可能随着时间的推移，整体保持平行地在一个易磁化方向和另一个易磁化方向之间反复变化。从单畴颗粒集合体看，不同颗粒的磁矩取向每时每刻都在变换方向，这种磁性的特点和正常顺磁性的情况很相似，但是也不尽相同。因为在正常顺磁体中，每个原子或离子的磁矩只有几个玻尔磁子，但是对于直径5nm的特定球形颗粒集合体而言，每个颗粒可能包含了5000个以上的原子，颗粒的总磁矩有可能大于10000个玻尔磁子。所以把单畴颗粒集合体的这种磁性称为超顺磁性。2.Magneticnanoparticles2.2.Ironoxidenanoparticles•胶体铁氧化物纳米颗粒（SPIOandUSPIO）多应用在生物医药中：•生物相容性；•生物可降解性；•磁性；•容易合成。2.Magneticnanoparticles2.2.Ironoxidenanoparticles磁性纳米颗粒合成方法：1.湿化学方法：狭义，共沉淀法；广义，有液相参加的、通过化学反应来制备材料的方法统称为湿化学法，如化学液相沉积（CBD）、电化学沉积（电镀）、溶胶凝胶等；2.激光热解法（laserpyrolysis）；3.气相沉积法（vapordeposition）；4.高温合成法（high-temperaturedecomposition）（Sunetal.[43]S.H.Sun,H.Zeng,D.B.Robinson,S.Raoux,P.M.Rice,S.X.Wang,G.X.Li,MonodisperseMFe2O4(M=Fe,Co,Mn)nanoparticles,JournaloftheAmericanChemicalSociety126(2004)273–279.）2.Magneticnanoparticles2.2.Ironoxidenanoparticles•提高磁性的应用：分子显像•[44]J.H.Lee,Y.M.Huh,Y.W.Jun,J.W.Seo,J.T.Jang,H.T.Song,S.Kim,E.J.Cho,H.G.Yoon,J.S.Suh,J.Cheon,Artificiallyengineeredmagneticnanoparticlesforultrasensitivemolecularimaging,NaturalMedicines13(2007)95–99.•[46]G.Baldi,D.Bonacchi,M.C.Franchini,D.Gentili,G.Lorenzi,A.Ricci,C.Ravagli,Synthesisandcoatingofcobaltferritenanoparticles:afirststeptowardtheobtainmentofnewmagneticnanocarriers,Langmuir23(2007)4026–4028.•[47]S.Rana,A.Gallo,R.S.Srivastava,R.D.K.Misra,Onthesuitabilityofnanocrystallineferritesasamagneticcarrierfordrugdelivery:functionalization,conjugationanddrugreleasekinetics,ActaBiomaterialia3(2007)233–242.2.Magneticnanoparticles2.3.Metallicnanoparticles•金属磁性纳米颗粒主要由铁，钴，镍组成，缺点是化学性质不稳定，容易在水和氧气存在时形成氧化物。常用的保护手段是形成核-壳结构。•[48]D.L.Huber,Synthesis,properties,andapplicationsofironnanoparticles,Small1(2005)482–501.•[49]S.Peng,C.Wang,J.Xie,S.Sun,SynthesisandstabilizationofmonodisperseFenanoparticles,JournaloftheAmericanChemicalSociety128(2006)10676–10677.•[50]Y.Qiang,J.Antony,A.Sharma,J.Nutting,D.Sikes,D.Meyer,Iron/ironoxidecore–shellnanoclustersforbiomedicalapplications,JournalofNanoparticleResearch8(2006)489–496.2.Magneticnanoparticles2.4.Bimetallicnanoparticles•双金属纳米颗粒•铁铂合金:•跟单一成分的金属纳米颗粒相比，合金纳米颗粒的化学稳定性更好，而且这些磁性纳米颗粒的表面可以连接氨基或羧基类表面活性剂，可以提高他们在水溶液中的溶解性。•Hongetal.[52];Sunetal.[53];Gaoetal.[54,55];[56];[57].•铁钴合金:•BaiandWang[59];Seoetal.[60].3.SurfacecoatingsandfunctionalizationSurfacecoatingsandfunctionalizationPolymericcoatingsLiposomesandmicellesCore–shellstructuresFunctionalligands3.Surfacecoatingsandfunctionalization3.Surfacecoatingsandfunctionalization3.1.Polymericcoatings•由于超顺磁性，磁性纳米颗粒有形成聚集体的趋势。胶体的静电稳定性提高了纳米颗粒表面电荷的排斥作用，但无法阻止其在生物溶液中的凝聚（由于生物溶液中盐或电解质会中和纳米颗粒表面的电荷）。•聚合物可以通过制造空间位阻阻止磁性纳米颗粒聚集，防止调理素作用，这些包被物通过表面电荷和化学功能化来改善MNP的性质。聚合物影响MNP的方面有：1.聚合物的化学结构（疏水/亲水性，生物降解性）；2.聚合物的分子量或分子长度；3.聚合物固定的方式（离子交换，共价）；4.聚合物的构成；5.聚合物的表面粒子覆盖程度。3.Surfacecoatingsandfunctionalization3.1.Polymericcoatings•MNP包被聚合物举例：•1.多糖右旋糖苷•Weisslederandco-workers:MION[42],CLIO[68].•2.PEG•PEG可以用来减少巨噬细胞对纳米颗粒的摄入，并延长纳米颗粒在体内的血液循环时间，连接PEG到MNP表面的方法有：•在氧化物表面接枝；MNP表面的聚合作用;溶胶-凝胶法修饰。•Kohleretal.bifunctionalPEGsilanes[18,19,76,77]•Leeetal.aproteinresistantpoly(TMSMA-rPEGMA)copolymercomprisedofsilaneanchoringgroupsandPEGbranches[78]3.Surfacecoatingsandfunctionalization3.1.Polymericcoatings•“one-pot”synthesismethods•一步合成法相对于多步表面修饰的优势是：减少纳米颗粒聚集；减少处理程序。但是在纳米晶体成核的过程中加入聚合物对晶体的结构和MNP的形态有明显的影响。•Leeetal.[83][84][85]3.Surfacecoatingsandfunctionalization3.2.Liposomesandmicelles•脂质体作为药物载体的优势是它们在体内的行为已经被确认，比如PEG化导致较长的血液循环时间，与此同时PEG还能包埋大量的MNP核并将它们传送到靶位，同时还能避免MNP的稀释。耦连治疗剂增强了这些传递工具的多功能性。•多功能胶束耦连两亲嵌段共聚物也有类似的应用。•Martinaetal.[89]磁流体负载脂质体（MFLs）。3.Surfacecoatingsandfunctionalization3.3.Core–shellstructures•核-壳结构的壳可以能够保护磁性核心防止化学降解，阻止可能的化学毒性物质的释放。用于MRI显影剂和药物传递载体。•保护层材料：•SiO2：水相条件下稳定，合成方便；Maetal.[93]•金:化学性质稳定，易在自己表面通过烷硫醇形成自组装单层膜（SAMs），同时化学惰性也导致很难在MNP表面形成金壳。•最新合成方法有：反向微乳液法；综合湿化学法；激光辐射法。•MNP异质二聚体（Fig.1E）3.Surfacecoatingsandfunctionalization3.4.FunctionalligandsMNP上连接的配体有：靶向试剂；渗透促进剂；光染料（荧光素）；治疗剂。应用：光学成像试剂3.Surfacecoatingsandfunctionalization3.4.FunctionalligandsVeisehetal[19]蝎氯毒素氧化铁纳米颗粒耦连Cy5.5染料：A.大鼠心肌细胞;B.9L胶质瘤细胞；C核磁仿真图像。菁染料是性能优良的荧光标记染料，摩尔吸光系数在荧光染料中是最高的，其琥珀酰亚胺酯是最常用的脂肪氨基标记试剂，广泛用于蛋白、抗体、核酸及其他生物分子的标记和检测。通过改变次甲基链的长度,可改变其荧光发射波长，每增加一个双键，按照Huoffman规则正好红移约100nm。菁染料Cy3和Cy5已成为基因芯片的首选荧光标记物;另外,Cy5,Cy5.5和Cy7的吸收在近红外区背景非常低，是荧光强度最高、最稳定的长波长染料。4.PharmacokineticsandbiodistributionPharmacokineticsandbiodistributionBloodhalf-lifePassivetargetingActivetargetingIntracellulardeliveryandcontrolledreleaseBiodistributionandcl