8-化学药品检验的规范要求和注意点(新)

1化学药品检验的规范要求和注意点浙江省食品药品检验研究院2药品质量标准国务院药品管理部门颁布的《中国药典》和药品标准同属国家药品标准，是国家为保证药品质量所制订的具有约束力的技术法规，属于强制性标准。国家药品标准是药品监督管理的技术依据，指导药品科研与生产、控制药品质量、保证用药安全有效，并作为促进对外贸易的重要手段。国家药品标准的制订与修订原则如下:3a.坚持保障药品质量、维护人民健康的原则。b.坚持继承、发展、创新的原则。c.坚持科学、实用、规范的原则。d.坚持质量可控性原则。标准的建立，应根据“专属、准确、灵敏”的原则。4中国药典国家药品监督管理局地标升国标标准国家药品监督管理局新药转正标准国家药品监督管理局新药试行标准国家药品监督管理局药品注册标准国家药品监督管理局进口药品注册标准国内上市的药品的质量必须符合上述标准之一，企业的产品应制定该产品的企业标准。5国外药典美国药典（USP36）英国药典（BP2013）欧洲药典（EP8.0）日本药局方（JP16）6药品标准正文各论构成与编排顺序1、药品名称（中文名、汉语拼音、英文名）2、有机药物的结构式3、分子式和分子量4、来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定5、处方6、制法7、性状8、鉴别9、检查10、含量或效价测定11、类别12、规格13、贮藏14、制剂7药品名称（中文名、汉语拼音、英文名）有机药物的结构式、分子式和分子量包括中文名、汉语拼音和英文名。中、英文名称参见国家药典委员会编纂的《中国药品通用名称》。有机药物的结构式按照世界卫生组织（WHO）拟订的“药品化学结构式书写指南”绘制。8分子式和分子量有机化合物分子式中的元素符号按国际上的惯例排列，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金属元素）均应按元素符号的英文字母顺序Br、Ca、Co、F、I、K、N、Na、O、P、S、Si、Zn依次排在其后，原子数写在该元素符号的右下侧；有结晶水的，将结晶水写在后面，并用逗号隔开。无机化合物的分子式按习惯写法。分子量按最新国际原子量表计算，最终数值书写至小数点后第二位；前加空格使与分子式隔开。9含量或效价的限度含量（或效价）限度，是指按规定的测定方法测得本品应含“有效物质”的限度。为了能正确反映药品的含量，一般应换算成干品的含量，并按检查项下所规定的“干燥失重”或“水分”，分别写成“按干燥品计算”或“按无水物计算”；如含挥发性有机溶剂，也应写明扣除，但所含挥发性有机溶剂如已包括在干燥失重之内，则仅需写明“按干燥品计算”而不再扣除溶剂；在检查项下规定有“炽灼失重”的无机药品，应写成“按炽灼至恒重后计算”。但检查项如没有上述“干燥失重”等规定时，则直接写含量限度。10含量（或效价）限度，除用“效价测定”的抗生素或生化药品采用效价单位表示外，其他用“含量测定”的药品均以含有效物质（以分子式表示）的百分数表示；所含有效物质非单一成分，而其测定方法又不专属时，可写成“含××以××计算”。含量限度一般应规定有上、下限，其数值一般应准确至0.1％；当含量的高限规定不得超过101.0％时，可不写出上限。含量限度的百分数均系指重量百分数，不必再写上“（g／g）”，但对液体或气体药品，其含量百分数之后宜加注“（g／g）”或“（ml／ml）”，使之更为明确。11性状：外观外观：主要描述药品的颜色与外形，遇光、空气变质等情况描述；一些固体制剂也对内容物进行描述；溶液剂也要对其颜色、澄清、澄明、混悬和粘稠等情况进行描述。12外观除了正文中对外观的描述药典附录相应制剂项下的外观的描述也是判断的依据如：片剂:应完整、光洁，色泽均匀；胶囊剂：应完整、不得有黏结、变形、渗漏、囊壳破裂，无异臭；软膏：应无酸败、异臭、变色、变硬、、油水分离、胀气；颗粒剂：应干燥、色泽一致、无吸潮、节块、潮解；口服溶液剂：不得有发霉、酸败、变色、异物、产气13检验者要靠自己的眼睛正确掌握对外观的判断如：注射液的颜色的确定。列举以黄色为基准：无色系指与溶剂相同，浅于1号稀释一倍的为几乎无色，介于4号以下的为微黄色，介于6号以下的为淡黄色，介于8号以下的为黄色。14臭：是指药品本身固有的或应有的臭味；不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入的异臭。味：具有特有味觉的药品，应加以记述，但毒、剧、麻药和外用药不作“味”的记述。化学药品不主张检验者用嘴去尝试。15溶解度在溶剂品种的选择上，应尽量采用与该药品溶解特性密切相关，配制制剂、制备溶液或精制等所需用的常用溶剂，应列出在水中溶解度；品种应简化，不要罗列过多，并应尽量避免使用昂贵或毒性较大的溶剂。溶剂的体积与样品量应与溶解度的要求相匹配。16由于溶解度在一定程度上可反映药品的纯杂程度，因此对溶解度的描述一定要核实，切不可照抄一般参考资料。文字叙述的顺序，按溶解度大小依次排列，即：“极易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“极微溶解”和“几乎不溶或不溶”17其中溶解度相似的溶剂，则按其极性大小依次排列：（水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚或环已烷等）；热水或热乙醇（不用其他的热溶剂）放在同一溶解度的各溶剂之前；在酸或碱性溶液中的溶解度放在最后，并在其前用分号“；”使与前述溶剂中的溶解度相隔开，要注明所用酸或碱性溶液的名称（不要用“矿酸”或“氢氧化碱”等名词）和浓度。18相对密度相对密度一般用于液体原料药，其数值范围应书写至小数点后第3位；需明确指定附录中所载方法之一时，或测定温度不同于附录所规定的20℃时，应加注明。对某些没有含量测定，而以相对密度控制其含量的药物，其数值可根据需要书写至小数点后第4位。19比重瓶法操作：比重瓶重量的称定-供试品重量的测定-水重量的测定洗净并干燥，操作顺序为先称量空比重瓶重，再装供试品称重，最后装水称重避免产生气泡比重瓶从水浴中取出时，应用手指拿住瓶颈，而不能拿瓶肚，以免液体因手温影响体积膨胀外溢室温高于或各品种项下规定的温度时，必须设法调节环境温度至略低于规定的温度20韦氏比重秤操作：仪器的调整-用水校准-供试品的测定韦氏比重秤应安装在固定平放的操作台上，避免受热、冷、气流及震动的影响玻璃圆筒应洁净，在装水及供试液时的高度应一致，使玻璃锤沉入液面的深度前后一致玻璃锤应全部浸入液体内21熔点附录中收载有三种测定方法，其中最常用的为测定易粉碎固体药品的“第一法”，因此除必须采用“第二法”或“第三法”的个别品种、并在标准中注明者外，均系指用“第一法”。由于方法中采用传温液，因而收载的熔点宜在200℃以下。熔点在200℃以上的，可视需要而订。熔点数值的精度一般为1℃，也可书写至0.5℃；限度范围要包括该品种的初熔温度和全熔温度，一般为2～4℃。22熔点熔点测定仪：升温、搅拌、预设温度、鸣示温度计:校正值温度范围最小刻度传温液：水硅油液状石蜡毛细管：内径０.９－１.１ｍｍ壁厚０.１０－０.１５ｍｍ长度分割后９cｍ以上洁净干燥熔点标准品温度范围研细干燥五氧化二磷干燥器中避光保存23实验操作样品的处理:研细-干燥-填装-放置传温液升温速度的调节升温速度一般１.０－１.５℃／每分钟；注明有“熔融时同时分解”的样品２.５－３.０℃／每分钟，温度升至规定的熔点低限低１０℃时装有供试品的毛细管浸入传温液使贴附（或用毛细管夹或橡皮圈固定）在温度计上，要求毛细管的内容物部分适在汞球的中部24控制结果的判断1初熔和终熔的判断以供试品开始局部液化出现明显液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，以供试品的固相消失、全部液化时的温度作为全熔温度（全熔时毛细管内的液体应完全澄清）。2读数的校正与修约测定结果的数据按修约间隔为0.5进行修约，即0.1～0.2℃舍去，0.3～0.7℃修约为0.5℃，0.8～0.9℃进为1℃25吸收系数供试品溶液的配置：精密称量定量稀释正确配置空白溶液（背景）取供试品溶液在适当的波长内以空白溶液为背景进行扫描以进一步确定最大吸收波长在确定的最大吸收波长处测定供试品溶液吸光度。26结果计算与判断：1正确理解吸收系数E1cm1%的意义E=A/CLL为1cm的光路长度C为1%的供试品溶液浓度A为供试品溶液吸光值2计算浓度时样品的称样量应按干燥品或无水物折算27比旋度凡具有光学异构体的药品，在其性状项下的物理常数中，应尽可能对其比旋度作出明确规定。由于在附录“旋光度测定法”的计算公式下已说明“按干燥品或无水物计算”，因此正文中一般可不再写“按干燥品计算”，但必须写明供试品溶液的浓度及其所用的溶剂。28操作1供试品溶液的配置：精密称量定量稀释在规定的温度放置平衡2在标准规定的波长和光源处测定供试品溶液旋光度（环境温度尽量控制在测定温度附近，供试品溶液必须控制规定温度的±0.5℃以内），注意空白管的同法测定。含量测定2份平行读数差值在0.02°以内。3测定应使用规定的溶剂。供试液如不澄清，应滤清后再用。29测定管不可置干燥箱中加热干燥，因为玻璃管与两端的金属螺帽的线膨胀系数不同，加热易造成损坏，用后可晾干或用乙醇等有机溶剂处理后晾干。按规定或根据读数精度配制浓度适当的供试品溶液，通常是读数误差小于±1%。如供试品溶解度小，应尽量使用2dm的长测定管，以提高旋光度，减小测定误差。供试液配制后应及时测定。30折光率1用标准折光率玻璃或水校正仪器2大多数供试品的折光率受温度影响较大，一般是温度升高折光率降低，但不同物质升高或降低的值不同，因此在测定时温度恒定至少半小时后进行测定，注意：气泡不能进入样品。3，上下棱镜必须清洁，滴加供试品时注意棒或滴管尖不要触及棱镜，防止棱镜造成划痕。测定完后及时清洁镜面测定结束时，必须用能溶解供试品的溶剂如水、乙醇或乙醚将上下棱镜擦拭干净31鉴别指用理化或生物学方法来证明已知药品的真实性进行的定性分析主要的定性分析方法化学分析仪器分析应用于药品的定性鉴别的化学分析方法主要有：呈色（显色或显荧光）、沉淀、火焰法、溶液或固体加热产气和测衍生物熔点等化学鉴别法。主要针对药品的母核基团、及一些特性基团（氟、氯、溴、碘、硫或一些金属元素和具有氧化还原性的基团）标准各论中鉴别项下有的操作步骤详细给出，有的注明采用附录中一般鉴别项下的方法。32操作1采用合适的用具并在合适的背景下进行2按药典附录或相应的药品标准正确配置试药试液3按标准或药典附录中一般鉴别项下的规定量和规定顺序取样、溶样和加试药试液结果：仔细观察正确合理的判断33光谱法红外分光光度法（IR）校正用聚苯乙烯膜压片模具和吸收池玛瑙研钵红外灯样品处理干燥箱在中红外区（药物分析常用区4000-400cm－1）几乎无吸收的溴化钾或氯化钾（研细，过200目筛，120℃干燥4小时）操作1检查灯源能量，扫描起始点透过率应在75%以上。2选溴化钾或氯化钾与样品的合适比例（一般200：1）。使制成的图谱的最强吸收峰透过率在10%以下。3制备空白片和样品片及对照品片，均应透明无明显颗粒状4对空白片和样品片和对照品片分别以相同的速度在4000-400cm－1波长段进行扫描，注意必须进行对空白片的背景补偿或空白校正结果分析：若与对照品图谱或对照图谱不一致时，应排除外界干扰1大气的吸收2二氧化碳2350cm－1－1667cm－13水气3900-3300cm－11800-1500cm－14其他有机溶剂5样品与对照图谱使用的仪器分辨率不同6晶型不同36紫外-可见光分光光度法（UV）操作：1正确配置供试品溶液和空白溶液（不得有浊度和荧光）2合理选择扫描范围、速度、狭缝和阈值3图谱分析：最大吸收波长（既吸收峰处的波长）最小吸收波长（既吸收谷处的波长）除标准另有规定外一般允许与标准规定波长相差±2nm37色谱法：薄层色谱法（TLC）1标准中指定的薄层板硅胶G硅胶H硅胶GF254硅胶GF360硅胶HF254硅胶HF360硅胶GF254＋3602微量注射器3显色装置