4_中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则

19三、中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关要求，参照国家食品药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则、现行版中国药典一部“中药质量标准分析方法验证指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，并结合中药制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行中药制剂的质量及稳定性研究，为中药制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。中药制剂质量研究技术指导原则（一）质量标准制定的原则中药质量标准应能指导中药制剂配制、控制中药制剂质量，以保证中药制剂使用安全有效。有针对性地规定检测项目以加强对内在质量的控制，检测项目的选择，应本着“简便、快捷、灵敏、专属性强”的原则。（二）质量标准的编排顺序与一般要求1.质量标准正文的一般构成与编排顺序应与现行版中国药典一部基本一致。具体编排顺序如下：中文名和汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏。22..质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版中国药典一部凡例和附录的要求。3.质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合现行版中国药典一部的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。4.检测所需的对照品或对照药材（或对照提取物）均应为中国药品生物制品检定所统一颁发，所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。5.若使用的对照药材非中检所统一颁发，可自行建立对照药材标准，并经省药检所鉴定标化后使用。6.检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用毒性大的溶剂与试剂（例如：苯、氯仿等）。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。207.所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版中国药典一部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。8.标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。（三）各项目的具体要求1.中文名和汉语拼音（1）中文名应符合中药的命名原则，汉语拼音按现版新华字典进行相应标注。（2）名称必须后缀剂型，剂型的表述应按药典的规范表述，如胶丸应称为软胶囊。（3）新制剂名称不应与已上市药品名称和安徽省食品药品监督管理局已批准的制剂名称重复，仿制制剂名称应与被仿制剂一致。（4）不得使用商品名。（5）不得采用“回春”、“仙”、“宝”、“灵”、“宁”等不科学或夸大疗效的文字命名。2.处方（1）处方中的全部药味一般应为法定药品标准收载品种。（2）复方制剂处方应列出全部药味的名称与用量；单味制剂不列处方，在制法中说明药味及处方量。药材名应为法定标准收载名称，炮制品需注明。（3）药味的排列顺序应根据“君、臣、佐、使”组方原则排列。（4）药品标准标注“大毒（或剧毒）”、“有毒”的药材原则上不能超过法定标准的规定用量。（5）处方量(指净药材量或炮制品粉碎后的净粉量)应以制成1000个制剂单位（如1000片，1000g，1000ml）的成品量为准。3.制法应根据制备工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；如提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度（标准温度）、浓缩干燥方法及温度，辅料种类及用量、制成品的总量等。21辅料如使用了白酒，应标明浓度；如使用了植物油，应标明植物油的种类及名称。4.性状指制剂除去包装的直观情况，按颜色、外形、气味、味觉依次描述。片剂或丸剂有包衣的应包括去除包衣后对片芯或丸芯的描述；胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述；溶液剂应注意对其颜色的描述。外用药、剧毒药不描述味觉。5.鉴别（1）鉴别应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、操作简便的基本要求。鉴别常用的方法包括显微鉴别、理化鉴别及色谱鉴别等。（2）应对处方中主要药味进行鉴别研究，符合要求的纳入标准正文。有下列情况的药味必须进行鉴别：处方中含有人工牛黄、人工麝香、冬虫夏草、人参、西洋参、三七、西红花、血竭等贵细中药材。（3）大类化合物的理化鉴别，由于其专属性往往较差，一般不提倡，若要采用，应进行专属性研究的有关说明。（4）以生粉入药的品种可采用显微鉴别方法进行鉴别，但一般来说，淀粉、导管、薄壁细胞等不具鉴别意义的组织不应作为鉴别特征。（5）薄层鉴别研究必须设置空白样品，为避免假阳性，还应参照现行版中国药典一部“中药质量标准分析方法验证指导原则”进行方法的专属性和耐用性考察。（6）应提供显微鉴别特征绘制图或薄层鉴别色谱彩色照片。6.检查（1）处方中含有现行版中国药典一部列为大毒的药材、国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）规定的28种毒性药材、卫生部药品标准（中药材分册、藏药分册、维药分册、蒙药分册）注明大毒或剧毒的药材、全国各省区（市）药材标准注明大毒或剧毒的药材应建立毒性成分的限量检查项。一般采用薄层鉴别的方法，为确保所建立方法的可行性与可靠性，必须参照现行版中国药典一部“中药质量标准分析方法验证指导原则”进行方法的专属性（即设置空白）、耐用性考察。（2）含矿物药的制剂，均应对重金属和砷盐的检查方法进行研究，视情况纳22入标准正文。（3）检查应符合现行版中国药典附录各有关剂型通则项目的要求。如有通则规定以外的项目或与通则中某项检查要求不同时，需充分说明理由。通则以外的剂型应另行制订要求。7.浸出物经过研究有些品种或剂型（如黑膏药）确实无法建立含量测定方法，可采用浸出物测定方法作为质量控制，但必须进行必要的研究，如溶剂的选择、溶剂的用量、提取方法的考察、重复性及耐用性研究等。8.含量测定（1）含量测定应满足专属、灵敏、重现性好的基本要求。含量测定方法包括色谱法、可见-紫外分光光度法、容量法、重量法等。含量测定目标成分一般应为单一化学成分，也可以为大类化学成分（如总黄酮、总皂苷、总生物碱等）。（2）首选处方中的君药（主药）、贵重药（人工牛黄、人工麝香等）、毒性药材（马钱子、蟾酥、斑蝥等）制订含量测定项目。在国家标准中已有含量测定方法的毒性药味（包括有毒矿物药和动物药），应研究建立毒性成分的含量测定方法，并规定上、下限。（3）含量测定方法均应作方法学考察实验参见现行版中国药典一部“中药质量标准分析方法验证指导原则”，一般要求见表1。表1含量测定方法学考察验证项目表验证项目专属性线性准确性重复性耐用性色谱法+++++光谱法+++++容量法+++*重量法+++*“*”表示根据具体情况确定是否进行。（4）含量测定结果低于万分之一时，可不列含测项，应增加浸出物测定指标。（5）应提供色谱法、光谱法含量测定方法学研究相关图谱。9.功能与主治制剂的功能主治应依据临床试验的结果而制订，并有符合要求的相关临床资料作为技术支持。功能主治的描述应使用规范的医学术语，不得使用生僻或有歧23义的术语。中药制剂功能主治的表述原则上应符合中医的传统表述习惯，主治中一般应有相应的中医证候或中医病机的表述或限定。10.用法与用量用法用量应依据临床应用的结果说明临床推荐使用的用法和用量，先写用法，后写用量。如“口服。一次2片，一日3次”表示。如同一药物不同的适应症、不同的年龄阶段其用法用量可能不完全一致，应详细列出。用法与用量的表述应规范、详细、易懂、便于患者自行服用。具体要求参见国家食品药品监督管理局《药品说明书和标签管理规定》第24号令等有关规定。11.注意列出使用该药品时必须注意的问题。12.规格规格用于规定制剂单位的含量、装量，重量等，必须按药典要求规范表述。如有多种规格应由小到大的顺序全部列出，并且与说明书中表达的方式一致。不同剂型的规范表述举例如下：补中益气丸（大蜜丸）每丸重9g补肾固齿丸（水丸）每30丸重1g八味清心沉香散每袋装15g板蓝根颗粒每袋装（1）5g（2）10g健胃消食片每片重0.5g参芪五味子片（糖衣片）每基片重0.25g乳块消片（薄膜衣片）每片重0.36g小儿百部止咳糖浆每瓶装100ml安阳精制膏（橡胶膏剂）8cm×9.5cm八正合剂每瓶装100ml柴胡口服液每支装10ml复方丹参滴丸每丸重25mg独一味胶囊每粒装0.3g舒筋活络酒每瓶装250ml烧伤灵酊每瓶装100ml24暖脐膏（黑膏药）每张净重3g保妇康凝胶每支装2g老鹳草软膏每支装10g小儿感冒茶每块重6g四味黄连洗剂每瓶装100ml保妇康栓每粒重1.74g鼻塞通滴鼻剂每支装5ml珍珠明目滴眼液每支装8ml13.贮藏中药制剂存贮条件应根据稳定性试验结果来制订，所用术语应符合现行版中国药典一部凡例的规定。25中药制剂稳定性试验技术指导原则（一）稳定性试验基本要求1.样品的批次和规模进行加速和长期稳定性试验应采用中试或中试以上规模的三批样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。2.包装所用包装材料和封装条件应与最终制剂的包装一致，并符合国家有关规定。3.考察方式加速试验或（和）长期试验。应进行长期试验，如长期试验考察时间不足以确定有效期，应提供加速试验资料。（二）加速稳定性试验的有关要求1..加速试验一般应在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，于1、2、3、6月末分别取样检测。2..对采用不可透过性包装的液体制剂，如合剂、乳剂等可不要求相对湿度。3..对采用半通透性容器包装的液体制剂，如塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，则应在温度40℃±2℃、相对湿度20%±5%的条件下进行。4..对膏药、胶剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂可直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下进行。5..对温度敏感的制剂（需在4～8℃冷藏保存）的加速试验，可在温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%的条件下进行。（三）长期稳定性试验的有关要求长期稳定性试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。1..长期试验一般应在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下进行，也可在常温条件下进行。于0、3、6、9、12月末分别取样检测，以后每6个月考察一次。总体考察时间应涵盖有效期。2..对温度敏感的制剂，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下进行，取样时间点同上，制订在低温贮藏条件下的有效期。3..有些制剂还应考察使用过程中的稳定性。26（四）稳定性试验考察项目一般以质量标准及现行版中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目。除另有规定外，各剂型按表2中稳定性试验考察项目进行。表2稳定性试验各剂型考察项目表剂型稳定性考察项目丸剂性状、鉴别、溶散时限、水分、含量测定、微生物限度检查散剂性状、鉴别、外观均匀度、水分、粒度、含量测定、无菌（用于烧伤或严重创伤的外用散剂）、微生物限度检查颗粒剂性状（吸潮、软化）、鉴别、水分、溶化性、粒度、含量测定、微生物限度检查片剂性状、鉴别、硬度、崩解时限、发泡量（阴道泡腾片）、含量测定、微生物限度检查煎膏剂性状（反砂、分层）、鉴别、相对密度、不溶物、含量测定、微生物限度检查胶剂性状、鉴别、水分、含量测定、微生物限度检查糖浆剂性状、鉴别、相对密度、pH值、含量测定、微生物限度检查贴膏剂性状、鉴别、含膏量、耐热性（橡胶膏剂）、赋形性（巴布膏剂）、黏附性、微生物限度检查合剂性状（澄清度）、鉴别、相对密度、pH值、含量测定、微生物限度检查滴丸剂性状、鉴别、溶散时限、含量测定、微生物限度检查胶囊（软较囊）、性状、鉴别、崩解时限、水分（软胶囊不考核）、含量测定、微生物限度检查酒剂性状、鉴别、乙醇量、甲醇量检查、总固体、含量测定、微生物限度检查酊剂性状、鉴别、乙醇量、含量测定、微生物限度检查流浸膏性状、鉴别、乙醇量、含量测定、微生物限度检查浸膏剂性状、鉴别、含量测定、微生物限度检查膏药性状、鉴别、软化点、含量测定凝胶剂性状、鉴别、pH值、粘度、含量测定、微生物限度检查软膏