922血脂领域三大探索-老话题,新认识-内分泌

糖尿病患者血脂管理——老话题新认识浙江省中医院内分泌科倪海祥血脂领域的主要探索LDL-C与他汀药物干预升高HDL-C药物与CVDTG与贝特类药物干预老话题，新认识（一）——LDL-C与他汀药物干预糖尿病患者的血脂异常特点•LDL-C–小而密的LDL-C•TG–易使小而密的LDL•HDL-C以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素TaskinenM-R.Drugs1999;58(Suppl1):47-51小而密LDL-C最危险！糖尿病脂质异常特点：混合性脂质异常sdLDL-CApoBTGVLDL-CHDL-CApoAI慢性炎症，早发动粥和CHD高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒胰岛素抵抗与混合型血脂异常(hepaticlipase)FatCellsLiverKidneyInsulinIRX(CETP)CETGApoBVLDL-C(CETP)VLDLHDL-C(lipoproteinorhepaticlipase)SDLDL-CLDL-CTGApoA-1TGCEFFA小的LDL颗粒带来的危害管腔单核细胞内膜中膜内弹力膜修饰LDL泡沫细胞细胞外基质氧化应激髓过氧物酶分泌型PLA2神经磷脂酶内吞作用噬菌作用巨噬细胞脂蛋白代谢ApoE脂蛋白酯酶炎症血管紧张素II蛋白质水解MMPs自溶酵素内皮LDL-C：AS发生必备因素AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞(Nature2008)RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.小而密LDL-C与不稳定性动脉粥样硬化斑块密切相关9RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.sdLDL致动粥风险更高在LDL-C水平相同的情况下，小而密的LDL粒子数增加，ApoB浓度也相应增加。MayoClinProc.•May2010;85(5):440-445LDL粒子更少LDL粒子更多心血管风险更小心血管风险更大LDL=130mg/dlsdLDL-C通过多种途径影响AS进程①sdLDL生成增加②与LDL-R的亲和力下降③血浆中停留时间延长④更容易通过动脉壁⑤与氨基葡聚糖的结合更多⑥更容易被氧化⑦内皮细胞受损增加TXA2PAI-1JACC2007;50:1735-1741LDL-C:他汀临床研究关注的主要血脂指标AdaptedfromBallantyneCM.AmJCardiol.1998;82:3Q-12Q.二级预防-安慰剂二级预防-他汀一级预防-安慰剂一级预防-他汀0510152025308090100110120130140150160170180190200LDL-CAchieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEventRate(%)HPSHPS一级预防研究：他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险研究糖尿病患者,*（n）研究对象总数他汀（mg/天）事件发生率变化vs安慰剂%CARDS†2,8382,838阿托伐他汀10↓37(p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐他汀10↓23(P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐他汀20–40‡↓44(NS)HPS§2,9127,150辛伐他汀40↓33(p=.0003)PROSPER6235,804普伐他汀40↑27(NS)*有既往史†糖尿病前瞻性研究;其余为亚群分析‡平均30mg/天§1or2型糖尿病主要终点的事件发生率在各试验中均有不同研究糖尿病患者,*（n）研究对象总数他汀（mg/天）事件发生率变化vs安慰剂%二级预防研究同样显示：他汀显著降低合并CHD的DM患者的心血管事件研究糖尿病患者,*（n）研究对象总数他汀（mg/天）事件发生率变化vs安慰剂%4S4S再分析202†483‡4,4444,444辛伐他汀20–40辛伐他汀20–40↓55(p=.002)↓42(p=.001)CARE586†4,159普伐他汀40↓25(p=.05)LIPID1,077‡9,014普伐他汀40↓19(NS)LIPS§202†1,677氟伐他汀80↓47(p=.04)TNT1,500†10,001阿托伐他汀80vs10↓25(P=0.026)GREACE313†1,600阿托伐他汀24↓58(P0.001)*在4DandVA-HIT中包括中风†有既往史‡有既往史或葡萄糖126mg/dL§1or2型糖尿病||血管造影研究†糖尿病前瞻性研究;其余为亚群分析他汀在糖尿病患者中积累了广泛的证据单纯糖尿病糖尿病合并其他疾病高血压冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794阿托伐10mgvs安慰剂阿托伐10mgvs安慰剂阿托伐24mgvs常规治疗阿托伐80mgvs10mg阿托伐80mgvs普伐40mg阿托伐80mgvs安慰剂患者群广泛：覆盖多种糖尿病人群剂量范围广泛：从低剂量（10mg/日）到高剂量（80mg/日）设计类型广泛：既有安慰剂对照又有阳性药物对照事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P0.05使用药物ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157,VasiliosG,etal.Angiology.2003:54;679-690.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226,AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.美国糖尿病学会第67届年会2010ADA指南强调：绝大部分糖尿病患者应给予他汀治疗DM+CVD，无论基线LDL-C水平DM无CVD，40岁+CVD危险因素无论基线LDL-C水平DM无CVD，40岁LDL-C≥100mg/dl或合并多个危险因素70mg/dl他汀治疗人群LDL-C目标值100mg/dlDIABETESCARE,2010;33(S1):S11-S61（高血压、低HDL-C、吸烟、CHD家族史）2010中国2型糖尿病防治指南•降低低密度脂蛋白胆固醇作为首要目标•不论目前血脂水平如何，所有之前已罹患心血管疾病的糖尿病患者都应使用他汀类调脂药，以使低密度脂蛋白胆固醇降至2.07mmol/L（80mg/dL）以下或较基线状态降低30%-40%常规剂量他汀降脂治疗并不能完全降低心血管危险研究(入选患者人数))他汀治疗临床事件*对照安慰剂相对风险下降WOSCOPS**(6595)Pravastatin40mg31%AFCAPS/TexCAPS**(6605)Lovastatin20or40mg40%ASCOT-LLA**(10,305)Atorvastatin10mg38%4S***(4444)Simvastatin20mg26%CARE***(4159)Pravastatin40mg24%LIPID***(9014)Pravastatin40mg24%HPS***(20,536)Simvastatin40mg27%PROSPER***(5804)Pravastatin40mg24%*Nonfatalmyocardialinfarctionandcoronaryheartdeath;**Primarypreventiontrial;***SecondarypreventiontrialWOSCOPS=WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS=AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ASCOT-LLA=Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial–LipidLoweringArm;4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;CARE=CholesterolandRecurrentEvents;LIPID=Long-TermInterventionwithPravastatininIschemicDisease;HPS=HeartProtectionStudy;PROSPER=ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskAdaptedfromMahleyRW,BersotTP.In:Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.11thed.NewYork:McGraw-HillMedicalPublishingDivision,2006:933–966;BaysHE.ExpertRevCardiovascTher.2004;2:485–501;ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301–1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615–1622;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149–1158;ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383–1389;SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001–1009;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup.NEngJMed.1998;339:1349–1357;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7–22;ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623–1630.剩余风险69%60%62%74%76%76%73%76%PROVEIT-TIMI22,PravastatinorAtorvastatinEvaluationandInfectionTherapy–ThrombolysisInMyocardialInfarction22;IDEAL,IncrementalDecreaseinEndPointsThroughAggressiveLipidLowering;TNT,TreatingtoNewTargets.*MeanormedianLDL-Caftertreatment.1SuperkoHR.BrJCardiol.2006;13:131-136;2CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;3PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;4LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.大剂量他汀强化降脂治疗绝对获益更小(相比于常规剂量他汀研究)PatientsExperiencingMajorCVDEvents,%PROVEIT-TIMI222IDEAL3TNT4NLDL-C,*mg/dL4162888810,0019562104811017726.313.710.912.022.48.7010203040PROVEIT-TIMI22IDEALTNT常规剂量他汀大剂量他汀相对获益=16%绝对获益=3.9%NNT=26相对获益=13%绝对获益=1.7%NNT=59相对获益=22%绝对获益=2.2%NNT=45KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低