9镇痛药

罗映重庆医科大学药学院药理教研室E-mail：[e-mail]：13330268173QQ：66405433第十九章镇痛药（Analgesics）【疼痛类型】1.躯体痛：急性痛/锐痛和慢性痛/钝痛2.内脏痛：3.神经痛：注：诊断未明前，应慎用镇痛药。【缓解疼痛药物分类】1.阿片类镇痛药(成瘾性镇痛药，麻醉性镇痛药)：本章介绍2.解热镇痛抗炎药：阿司匹林3.其他：局麻药、抗抑郁药等阿片类镇痛药定义：作用于CNS，解除或减轻疼痛，并缓解情绪的药物。阿片生物碱（吗啡、可待因）人工合成（哌替啶、芬太尼）特点：镇痛时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。分类（作用机制）：1.阿片受体激动药2.阿片受体部分激动药——喷他佐辛3.其他——罗通定阿片生物碱类—鸦片史话阿片植物---罂粟的传说可以追溯到远古时代。考古学家认为，罂粟作为一种超然的权力象征性植物，是在新石器时代人们在地中海东海岸的群山中游历时偶然发现的，罂粟的种植则是从小亚细亚开始，经过漫长的岁月才在这个古老的世界传播开来。古希腊人至少在公元前五世纪就开始种植与食用鸦片，雅典黄金时代的谷物女神得墨特尔(Demeter)的塑像，手里拿着麦穗与罂粟花。在庆祝谷物丰收的狂欢节上，古希腊人将酒和鸦片汁一同饮进。一千年过去了。伊斯兰世界禁酒却不禁鸦片，至少在公元6世纪，鸦片已经传到中亚。默林（D.M.Merlin）考察古代世界鸦片传播状况，指出世界历史范围内鸦片传播的路线是从西北向东南，鸦片最早出现于新石器时代的欧洲，最终泛滥在中国。鸦片进入中国始于唐代。波斯僧人在那个时代将蚕虫藏在竹筒里带到拜占庭帝国，也可能是他们将鸦片带到长安，还有另一个渠道，便是从海路来到广州的“大食商”。此时的鸦片是一种珍贵的药品，味道苦、气味臊、花色却艳丽，名字也很美，叫阿芙蓉。古希腊语（有人称为阿拉伯语AFYUNI的译音）中的鸦片就被称为“Afyun”，与阿芙蓉音同。鸦片在唐宋间进入中国，最初是作为药品。北宋刘翰《开宝本草》记：“罂粟子一名米囊子，一名御米，其米主治丹石发动不下，饮食和竹沥煮作粥，食极美。”宋谢采伯《密斋笔记》记著名将领、诗人辛弃疾患痢疾，“一异僧以陈罂粟煎全料人参败毒散，吞下威通丸十余粒即愈。”苏轼诗中也提到：“道人欢饮鸡苏水，童子能煎罂粟汤”。李时珍《本草纲目》“谷部”记：“鸦片前代罕闻，近方有用者”。“阿芙蓉是罂粟花津液，其结苞时，午后以针刺外青皮，勿损其裹皮，刺三五处，次早津出，以竹马刮入瓷器阴干。今市者犹有苞片在内”。-------李时珍鸦片可以叫罂粟、阿芙蓉、合浦融或乌香，最早注意到阿片可以用于医疗的是公元前1600年古埃及的一篇医学论文，文中提及阿片可以用于治疗婴儿夜哭症。到公元前3世纪，古希腊和罗马的书籍中才对阿片有了详细的文字描述，当时阿片在古希腊享有广泛的大众性，“阿片”(opium)一词也是源于希腊词语“opion”（阿扁），意为“罂粟汁”，希腊人将其用于癫痫、毒虫咬伤、忧郁症和各种瘟疫。从前，我国也称之为“鸦片”、“烟土”等。有敛肺，涩肠、止咳、止心腹筋骨诸痛等作用生鸦片气味臊臭，味道苦涩。古希腊人和酒服用，宋人和竹沥煮汤，都可去其臊苦。有趣的是，生鸦片一旦置火燃烧，却会发出一种香甜的气味。阿片(opium)是希腊文“浆汁”的意思，来源于罂粟科植物罂粟(Papaversomniferum)未成熟蒴果浆汁的干燥物20余种生物碱菲类：吗啡，可待因——镇痛喹啉类：罂粟碱——平滑肌松弛吗啡1806年，德国学者Sertüner报道从中分离出一种具有阿片样高度活性的菲类生物碱，并以希腊梦幻之神(Morphus)的名字命名为吗啡(Morphine)海洛因在鸦片中是不存在的，是吗啡二乙酰的衍生物，1874年问世，1898年定名为heroin，作为吗啡的安全代用品用于临床，结果比吗啡更危险，被称为世界毒品之王。一、阿片受体激动药阿片(opium)俗称鸦片罂粟吗啡（morphine）二乙酰吗啡（heroin）反复用易成瘾！阿片类生物碱药物取代部位及取代基团3位6位17位14位吗啡-OH-OH-CH3-H可待因-OCH3-OH-CH3-H双氢可待因-OCH3-OH-CH3-H海洛因-OCOCH3-OCOCH3-CH3-H纳络酮-OH=O-CH2CH=CH2-OH烯丙吗啡-OH-OH-CH2CH=CH2-HOHOOHNCH3123456789101215141617吗啡（morphine）在阿片生物碱含量最高，达10％，是阿片镇痛的主要成分吗啡的分子结构【体内过程】1.口服首关消除明显，F仅为25%，常注射给药。2.分布广，可通过胎盘屏障，但脑内浓度较低。3.肝脏代谢，半衰期2h-3h。4.肾排泄，可经乳汁排出。【药理作用】1.中枢作用⑴镇痛：作用强大、广泛；对慢性持续性钝痛作用＞急性间断性锐痛；兼具镇静和欣快，易成瘾。⑵抑制呼吸：呼吸频率减慢，潮气量降低，吗啡急性中毒致死主要原因。降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制呼吸调整中枢。⑶镇咳：强大，抑制延髓咳嗽中枢，临床以可待因代替用于干咳。⑷缩瞳：成瘾者标志⑸其他：恶心、呕吐；抑制GnRH和CRF释放。2.外周作用⑴平滑肌兴奋作用①胃肠道平滑肌：便秘，用于止泻机制：提高平滑肌张力，推进性蠕动减弱；抑制消化液分泌；CNS抑制使便意迟钝。②其他平滑肌：胆道；输尿管和膀胱；支气管；对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程⑵心血管：扩血管，体位性低血压，颅内压↑原因：促组胺释放和抑制血管运动中枢；呼吸抑制、CO2蓄积引起脑血管扩张。⑶免疫系统：免疫功能低下，戒断症状期明显。激动丘脑、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区阿片受体，模拟内源性阿片肽的作用，抑制P物质释放，防止痛觉冲动传入脑内。阿片受体亚型：CNS主要为、、亚型。【作用机制】【临床应用】1.镇痛：久用易成瘾！仅用于其他镇痛药无效时短期应用，如创伤、烧伤、手术、心肌梗塞等，胆、肾绞痛（需加用阿托品）。癌症疼痛除外（三级止痛阶梯疗法）。2.心源性哮喘辅助治疗药理依据：镇静、扩张血管和呼吸抑制。3.单纯腹泻：阿片酊2.耐受性原因：与P糖蛋白表达增加及孤啡肽生成增加有关高度：镇痛、镇静欣快、呼吸抑制、镇咳、恶心呕吐轻度或无：缩瞳、便秘【不良反应】1.副反应：嗜睡、眩晕、呼吸抑制、恶心呕吐、便秘、尿潴留、胆绞痛、体位性低血压等【禁忌症】分娩止痛，哺乳妇女，支气管哮喘、肺心病，颅内压升高者。4.急性中毒：昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔抢救：人工呼吸、阿片受体拮抗剂——纳洛酮。3.依赖性、成瘾性原因：与神经组织对吗啡产生适应性有关，戒断综合征：自主神经系统功能紊乱治疗：可乐定缓解症状，美沙酮脱毒治疗可待因（codeine）甲基吗啡【特点】1.口服F为50%；肝脏代谢，10%转变成吗啡。2.与吗啡相比的效价强度：镇痛1/12，止咳1/4。3.用于镇痛和镇咳；成瘾性。CH3NOH3COHO哌替啶（pethidine，度冷丁）【特点】1.口服F为52%，代谢物去甲哌替啶有中枢兴奋作用。2.激动受体，镇痛与呼吸抑制的作用为吗啡的1/7-1/10、无明显止咳、止泻作用，不延缓产程。3.耐受性、成瘾性产生较慢。NCCH3CH5OOPethidine【临床应用】1.代替吗啡治疗各种疼痛：胆、肾绞痛+阿托品可用于分娩止痛，但临产前2～4小时不宜使用2.心源性哮喘辅助治疗：机理同吗啡3.麻醉前给药及人工冬眠芬太尼1.激动受体，镇痛比吗啡强100倍,，持时间短。2.与氟哌利多配伍用于神经安定镇痛。美沙酮1.口服F为92%。2.激动受体，镇痛作用与吗啡相当。3.无明显欣快作用，成瘾性发生慢。4.用于镇痛和成瘾者的脱瘾治疗。二、阿片受体部分激动药喷他佐辛（镇痛新）受体激动剂和受体拮抗剂1.镇痛作用为吗啡的1/3。2.无明显欣快和成瘾，但有促戒断症状作用。3.用于各种慢性剧痛，为非限制性镇痛药。镇痛药的比较名称受体类型激动剂类型镇痛特点维持时间吗啡μ完全强4－5h可待因μ完全吗啡的1/123－4h哌替啶μ完全吗啡的1/102－4h芬太尼μ完全吗啡的100倍1－1.5h美沙酮μ完全与吗啡相当4－6h喷他佐新κμ部分吗啡的1/33－4h二氢埃托啡μδκ完全吗啡的1000倍2h罗通定【特点】1.镇痛机制与阿片受体无关，可能与阻断中枢DA受体与促进脑啡肽表达和释放有关，无成瘾性。2.用于慢性钝痛、痛经和分娩止痛。三、与阿片受体激动无关的镇痛药解热镇痛药——镇痛作用在外周曲马朵（tranmadol）1、有较弱的μ受体激动作用，能抑制NA和5-HT的再摄取2、镇痛作用比吗啡弱，为可待因的1/23、无呼吸抑制、便秘等不良反应，欣快感、依赖性低，但长期应用会产生依赖性4、不用于一般性镇痛，用于术后、创伤、晚期癌症纳洛酮naloxone竞争性拮抗吗啡的对中枢各种亚型阿片受体激动作用用于阿片类及其它镇痛药的急性中毒亦用于感染中毒性休克（休克时体内产生内啡肽引起心血管抑制）CH3NOHCH2COH3COHNaloxone阿片类药物的受体作用特点比较吗啡+++?+可待因++?+哌替啶++?+芬太尼+++??美沙酮+++?+二氢埃托啡+++++++++喷他佐辛P?++曲马朵+??纳洛酮、纳曲酮-----效应镇痛脊上镇痛+++脊镇痛+++呼吸抑制+－－缩瞳+－+止咳+－－戒断症状+－±镇静+－+欣快+－焦虑抑制胃肠推进性蠕动+－±免疫抑制+－－阿片受体激动与效应关系内源性脑啡肽作用于突触前、后膜阿片受体，使突触前膜神经递质释放减少、后膜超级化，抑制痛觉传入。感觉神经元接受神经元脑啡肽SP谷氨酸冲动传入脑内阿片受体癌痛需要综合治疗神经阻断、姑息手术与部分切除术，1－5％硬膜外和鞘内止痛药2－6％静脉和皮下用药5－20％无创用药75－80％三阶梯镇痛方案及原则非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物轻度疼痛中度重度基本原则：1.按阶梯给药；2.（口服）无创给药；3.按时给药；4.个体化；5.注意具体细节因毒瘾发作疼痛难忍砍断自己手指。戒断症状表现吸毒瘦弱不堪珍爱生命,远离毒品!6.26