杨益防害发展生物技术

1扬益防害发展生物技术欧阳藩中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室北京100080国家生化工程技术研究中心深圳生物技术是双刃剑，它的发展既为人类造福，又可能给人类带来灾难。因此如何加速发展以给人类带来经济和社会效益，同时又预防与制止灾害的发生是当务之急。人类在发展和进步的历程中注视的对象在不断变化，科学和技术专家们的工作始终在服务于人类。从前两个世纪的情况看，其研究对象可以简单归纳为：19世纪人们研究分子，发现了周期表100多个元素及其化合物，为人类创造了极大财富，化学工业及与化学工业有关产业至今仍占世界工业产值的首位；20世纪人们研究原子，把原子能释放出来，发明了原子弹走了一段弯路，现在正在消灭核武器和平利用核能；21世纪人们注意的对象是什么呢？将是人类自身的个体。为了人类生活得更好、更丰富、更健康，“既要好活又要好死（安乐死）”。因此，生命体系中最重要的是“人”的生命体系。微生物、动植物的生命控制与发展是围绕着人的需要而改造的，“为人而用”是根本原则，有的要它长寿，有的要他灭绝，大多数要它为人类生产更多有用物质和创造更好的人类生存环境。一、解决21世纪的挑战要靠生命科学和生物技术21世纪人类将面临着人口、能源、资源和环境的严重挑战，生命科学和生物技术将担当关键的和最重要的角色。我在学习和思考医药、环境、能源、资源、海洋等方面的问题时，越来越感到最终解决的办法离不开生命体和“回归自然”。医药（包括诊断和治疗药物）：人类基因组和基因组的成就越来越竭示，发现和治疗人类疾病的最有效途径仍然是人类或生物中存在和产生的大小天然分子，因此几万种治疗药物中生命力最长的还是天然提取或经改性的化合物，这一类分子在体内作用后大多又分解为C、N、S、P、H2O排除体外，残存和积累最少，最安全。能源：除太阳能、风能、核能外，目前人类使用最多的煤、石油、天然气均是在生物的贡献，生物可利用太阳能、CO2、H2O合成生物质能源，是取之不尽，用之不竭的重要能源。地球的生态系统是亿万年来长期自然优化的结果，人口的增加、工业的发展，急剧地改2变着地球的生态环境。亿万年来以化学，物理及生物途径固定于地壳中的C、N、P、S、CI、F等被人们释放出来，污染了大气和水，影响了人类的健康，微生物——植物——动物的生物链遭到破坏。从一个工厂、一条生产线来讲，对废气、废水、废渣的回收或利用，使用物理方法和化学方法来达到排放的要求可能更有效。但作为全球环境的净化最终还需依赖生物方法，能直接利用太阳能固定C、N、S、P微量元素等最廉价和有效的方法是利用微生物和植物转化，自然生态已被改变甚至破坏，治理地球环境只能重新建立起人工的生态优化系统，因此研究生物处理方法尤为重要。资源包括食物和使用资源，前者完全靠生物体生产，后者也越来越靠生物体，富矿的枯竭必须重新考虑使用贫杂矿及海水中的矿物资源，而有效经济的富集方法只有靠生物。新型生物和仿生材料、可生物降解材料以及生物转化材料的比例将越来越大，均离不开生物体的作用。因此生物技术的发展前景和战略地位突出，20世纪70年代开始发展，产业化第一次浪潮是医药，紧接着第二次浪潮是农业，1999年后，广泛认为工业生物催化将成为第三次浪潮。二、扬益必须加速生物技术产业化速度生物技术上游是研发新产品的源头，中游生化工程是解决工程化与工业放大，下游产业是建立现代化的生产软硬件（装置），实现大规模生产的工业化技术与管理，实现供产销的顺畅物流，提供高质、稳定、低耗的价廉物美的产品服务于人类与社会。要给人类和社会带来经济和社会效益生物技术必须实现产业化，更需要加快速度。20世纪中与生物技术先后启动的信息技术发展迅猛，渗透到社会生活的各个角落，而生物技术则处于孕育阶，是蓄势待发，由于生物技术有高风险、高投入、高回报和长周期的特点，全世界企业500强没有一家是生物企业，我国最大的现代生物技术公司尚不及一家中型的VCD或DVD厂。加速产业化进程有几点值得注意：1、精心规划选择好领域与项目从80年代初我参加国家生物技术规划讨论与制定时，就一直呼吁要避免“一窝蜂”上，低水平重复建设，其弊在近十年已明白显示，今后应引以为戒。生物技术涉及的领域很宽，可选择的余地很大，抓住一个领域与方向可发展的空间也很大。最近应领导的要求，写过一份《生物技术战略发展的建议》可供参考，文章中提到的领域有：3生物技术制药包括基因工程类药物（包括基因工程药物、疫苗、抗体、基因治疗等）、微生物制药、动植物来源制药、天然药物（包括中药现代化）、酶促反应与手性药物、药物新剂型等，农业生物技术包括转基因作物、细胞工程育种、生态农业、“农业超市”等，海洋生物技术包括蓝色农业、蓝色医药、海水工程等，生物能源资源包括生物质综合利用、生物转化氢能、冶金、化工、石油等工业的生物催化转，环境生物技术的全球环境净化、绿色技术、人工生态等。显而易见，要实现产业化不止一个领域，更不是某一项目，需根据人类需求，考虑天时、地利、人和等各种因素来选择和发展产业。2、正确认识和处理好上、中、下游的关系基因组“人类基因组计划”的工作草图——2003年全序列图，全球合作，免费分享模式生物基因组——药物筛选和治疗平台后基因组基因多态性（SNPs）——个性化医疗功能基因组研究——促进药物先导开发蛋白质工程蛋白质组学（研究基因的执行体）——药物靶点、疾病机理和治疗：表达蛋白组学（定量表达图谱）——细胞通路、疾病及药物作用细胞图谱蛋白质组学（功能蛋白质组）——蛋白质相互作用蛋白结构、性质和功能研究细胞工程永生细胞系——基因组的保存细胞离体培养、代谢、调控、凋亡研究——目标产品稳定的原核、真核表达、调控——目标产品生产载体生化工程基因工程表达的原核、真核、动植物个体的工厂化培养分离纯化、产品剂型工程放大、工厂化生产成套生产工艺、技术与设备产业利用原核、真核细胞或动植物个体工厂化生产基因工程药物、试剂或中间化合物跨世纪、跨国家的重大工程——人类基因组计划意义巨大，影响深远，随着人类共同财4富“人类基因组计划”初具成果，一个更加令人振奋的后基因组计划的蛋白质工程研究时代即将到来。首先得益的是服务于人类健康的预防、治疗药物与服务。基因工程药物将会蓬勃发展。但必须处理好上、中、下游的关系基因工程药物的研究、开发到产业化，是一个复杂的过程，以形象表示可简化为一座六层大厦（如上图）。从六楼到一楼是可得到基因工程药物，从一楼到六楼是反馈信息提出要求的过程。从六楼到三楼都属上游，二楼是中游，一楼是下游，走出一楼大门才是走向市场。生物技术作为高技术领域，已成为上市公司，抢占“卖点”之热，一哄而上，从电梯进入市场比比皆是，我赞成各个领域除得到政府支持外应面向市场，争取企业和民间资金，但在宣传时要注意科学与分寸，不宜随意编织“顶级水平”、“顶级科学家”的肥皂泡。在“造势”的同时，更要注意“造物”要明明白白投入，扎扎实实工作，遵循研究——开发——产业化的必由之路一步一脚印走好。回顾我国基因工程药物发展的二十年，有些方面值得我们重视。初期是采用“国外零件，国内组装”，即紧跟国外，主要是对国外品种进行基因重组或部分改造、克隆、培养、申报药证，卫生部放开、鼓励，因此一个产品有近十个药证，正、副本都可以生产，于是一个产品重复建设十几家厂，而实际上在国内销售，只要有一、两家扩大生产能力就可供应全国，因此到90年代后期，许多以一个产品建厂的公司陷入困境。从80年代初到90年代中，实验室成果直接转入公司进行产业化，公司建立中试或生产装置进行中试和报批，批准后转入生产，有成功的例子，也有失败的企业。到90年代后期企业成熟，开始寻找成熟、有成套工艺设备技术和药证的成果进行建厂生产，但这类成果是越来越少。因此成果价格飙升，开始出现建国以来成果转让最高价位的交易，一项价高达1亿、1.8亿、3亿。1999年到2000年间国内生物技术的炒作热，使人们以为生物技术可造就千百万个暴发户，泡沫破裂后，企业和实验室技术的研究者都以为对方有欺骗，其实是炒作与实施的可能性的巨大差距造成的。冷静之后，带来了一段时间的投资冷落与沉寂。因此，正确处理好上、中、下游关系，将此完整的系统工程通过有效的优化组合连成一气，将有利于加速我国生物医药的产业化。3、要重视工程技术的研究、开发与应用科研体制改革和加入WTO后，科研和高技术产业更加强调创新，“创新”是一个永恒的主题，不是“大跃进”能拨起来的，要“创”也要“显”才能持久，要“显”就必须产生巨大的经济效益和社会效益，就必须产业化和社会实施。因此实验室研究的放大和工业化技术尤为重要。以生物制药为例作简单说明：5保证人类健康的诊断与治疗新药的发现与制备，就是通过生物大分子的相互作用与识别的研究，通过外源药物与外场作用及生物信息的传递与调控，进行有效合成和生物转化。将发现的有用活性物质制备、提取、分离和纯化获得有益于人类健康的产品。目前制备生物药物的方法主要有：从天然生物细胞、组织和器官提取生物化学方法直接合成——如DNA、短肽、生物小分子转基因微生物或动植物细胞在反应器中培养生产转基因动植物个体或器官“生物反应器”这些体系在实现大规模制备时，都存在着大量的生化工程问题，需要不断去解决，进行技术创新。对“工程问题”由于对象的不断变化，或市场的要求越来越高，同一个名词，其技术含义需要不断发展与创新，并非老调重弹。举个例子，大家知道N2+H2变成NH3这是早为人知的简单化学反应，但工业实现，经过了近百年的不断更新发展，并从合成氨发展到合成尿素。对于利用复杂有生命的生物体系进行化学合成与反应，则更为复杂，因此更应从开始就加强中下游的配套研究，将“工程意识”贯穿到研究与管理中，加强各学科间的有机结合，建立完善的配套体系与运行机制。十多年前曾以基因工程药物产品为例，说明在整个药物生产的各个步骤中，每个环节所考虑的重点是不同的，是互相制约的，这样一个过程，在工程实现时，应从一开始就相互结合、相互推动、反馈操作，使过程能顺利实现，使产业化的可行性加强和速度加快：经过药物筛选过程，找到和发现目标基因后，选择合适的宿主体进行基因重组、基因克隆获得基因工程细胞株或菌株。在该阶段，研究工作者追求的是目标基因工程产物新、目标效果好，克隆易于进行，表达水平高，且遗传稳定性好等等，但在实验研究中，往往忽视大规模培养的工艺、设备和成本问题；在工业生产的大规模培养中则要求细胞株或菌株生长速基因工程目标新克隆易表达高遗传稳……反应工程生长快产率高消耗小规模大……分离工程成分简流程短收率高纯度精……产品性能好质量高成本低保存长……6度快，能达到高密度、高表达培养，培养基简单、成本低，目标产物产量高，能耗、物耗低，并且易于实现大规模培养生产，即接种量与培养终的生物总量之比小，则放大倍数大。同时要求细胞株或菌株遗传稳定性好，多次传代后克隆的基因不会丢失。在中试放大时，往往会向上游反馈需要对重组基因或工程菌进行重新改造、克隆；在目标产品的分离纯化中，则要求在培养用的培养基成分尽可能简单，要避免含有与目标产物的分子量、性质相近的成分，否则使分离纯化复杂和带来不便。基因工程产品的生产中，一般分离纯化占总成本的60%～70%，因此要求分离纯化流程短，所用介质与设备简单，易于放大，且要求收率高、产品纯度精。在分离纯化过程中，由于目的产物与菌种产生的分子或培养基分子大小、性质相近带来分离纯化的困难和成本过高，必将反馈到培养，甚至到基因克隆的重新改变，要求不断反馈。基因工程菌、细胞的目标产物分胞内和胞外两大类，从工程流程考虑是希望获得的是胞外产品，即要求分泌型，这样省去细胞破碎，易于分离纯化，和实现连续培养、连续分离的“反应分离耦合”的大规模生产过程。在生化分离纯化阶段还遇到一些特殊问题，如基因工程药物大多为肽类和蛋白类，其活性与其二级、三级结构的完整性有关，因此在分离纯化中，有的要解决变性、复性和糖基化问题；有的要将表达产生包涵体进行加工，从包涵体内分离出蛋白聚集体，然后重新折叠形成稳定的活性蛋白；有些多肽药物的目标产物是以融合蛋白表达，分离获得融合蛋白后需要均一