AML老年患者哪些需要治疗及如何治疗

AML老年患者哪些需要治疗及如何治疗70岁以上老年AML5年OS少于5%；80岁以上AML患者5年OS少于1%（3）老年AML预后差原因：1.伴随合并疾病；2.对化疗反应差3.疾病生物学特征不同：如复杂核型，继发性白血病（3.JuliussonG,LazarevicV,HorstedtAS,HagbergO,HoglundM.Acutemyeloidleukemiaintherealworld:whypopulation-basedregistriesareneeded.Blood.2012;119:3890–3899.[PubMed:22383796]4.AppelbaumFR,GundackerH,HeadDR,etal.Ageandacutemyeloidleukemia.Blood.2006;107:3481–3485.[PubMed:16455952]）年龄是AML患者OS独立预后因素，随着年龄增加AML的预后恶化（4,5）；60岁以上的4年OS明显低于60岁以下的患者（16%对37%）(p0.001)(5).一般包60岁定义为老年的标准。年龄越大，有利细胞遗传学降低，发病时体能评分降低，白细胞低，骨髓原始细胞比例较低（4）。随着年龄增加对治疗反应率低（75岁以上病人对诱导缓解治疗仅仅33%反应率），诱导缓解早期死亡率增高，较短的存活时间（75岁以上的患者中位OS3.5月）（4）。更重要的是，初诊AML时差的体能评分，则与诱导治疗死亡率高有关，这也表明其他合并症出现明显影响病人的总的结局（4）。其他因素影响老年AML患者的预后，如医疗上的合并症，终末器官功能不全，不能控制的感染，白血病细胞对化疗药物的固有抗药性。初步诊断时细胞遗传学分析是AML患者最重要的预后因素之一（6-8）。有几项研究表明治疗前核型的重要性（9-12）。2483例新诊断，年龄60岁以上AML患者，细胞遗传学风险组，年龄，白血病数，体能状况和AML的类型（原发对继发），经多因素分析，这些因素与患者预后相关（10）。虽然，在所有细胞遗传学异常组的患者预后差，具有有利或中等风险组存活时间比不利组的要好{更加MRC标准定义细胞遗传学风险组（13）}（10）。另一研究表明，高风险和70岁以上病人是差的OS独立预后指标。（11）。细胞遗传学分析是否作为老年AML患者治疗方案选择的参考，这一直是很重要的问题，特别是，细胞遗传学分析需要一个星期才能出结果，等细胞遗传学结果出来是否延误治疗，这一延误可能改变治疗总预后。一项研究表明，总的来说，从诊断到治疗时间也许没有影响治疗总的结果（14，15）。60岁以上病人，白细胞大于50×109/L，再结合诊断时所有其他参数，研究结果显示：从诊断到治疗的时间没有影响反应率或OS。这提示直到更多关于预后标志的信息获得，延误治疗是可行的，选择最佳方案治疗病人（14）。有些病人不可能从标准诱导方案中获益，那么这类病人治疗的模式要根据其疾病特征来确定具体治疗策略（15）。就就在最近，分子生物学研究评估多分子畸变（aberration）用于定义预后好或差的AML病人亚群（16）。几项研究评估这些分子异常作用和对老年AML患者预后的影响（17,18）。更重要的是，这些突变种有的作为靶向治疗的靶点，有几个靶向治疗药物临床开发了。比如，FMS样酪氨酸激酶3基因近膜区域细胞内部串联重复(FLT3-ITD)与较差的无复发和较差的存活有关（19,20）。有几个靶向FLT3激酶的药物目前在开发之中，单药或与细胞毒药物联合效果很有前途（21）。研究显示老年AML病人：由表达多药耐药基因MDR1和它产生的泵蛋白介导的白血病原始细耐药率较高（和其它外泵将化疗药物从细胞内泵出到细胞外），这与较差的预后和较高的疾病复发有关（22）。AML老年患者的治疗什么是最佳的选择？AML老年患者治疗方案一直是一项挑战，对大多数病人来说最佳治疗策略是争议的。这些挑战与几个因素有关：包括1）历史上，大多数研究专注于年轻病人，而这些研究结果很难应用到老年患者中，2医生和病人选择使用强烈化疗方案治疗时，这存在一些阻碍。这是因为，AML治疗的化疗方案比其它实体瘤方案更强烈（23），3）直到最近，多数关于AML老年病人的临床临床研究不包括体能状况差和具有伴随疾病的患者，这些研究结果运用到常规临床实践中有困难。回顾分析研究中，对2657例AML老年病人，91-96年数据（24）。只有30%病人接受化疗，49%病人的年龄65-75岁，只有7%病人超过85岁（24）。中位OS2.5个月，接受治疗的病人中位OS6个月。研究表明这些病人总的预后差，而在社区实践中，接受治疗的病人更少。另一方面，AML老年患者的治疗选择受主治医师主观因素影响，这些因素有：病人是否适合强烈化疗和病人对治疗的期待。1672例的回顾性分析，来自6个独立研究中心，适合强烈化疗病人的百分比因地域而有明显差异。有趣的是，接受标准治疗病人的OS优于姑息治疗的病人（25）。与姑息治疗相比，强烈化疗早期死亡率低，甚至在体能差的病人中也是如此（25）。相似的结论也在强烈或非强烈与姑息治疗相比得出（26,27）。为了更好识别出哪些患者从强烈化疗获益，几个风险积分系统确立了（9,10,15）。德克赛斯州-MD安德森癌症中心，回顾分析998例年龄65岁以上，AML或高风险MDS患者，接受强烈化疗；Kantarjian确定的预后积分系统预测不好结果的积分包括：①年龄≥75岁，②体能评分2，③不利的细胞遗传学改变，④≥12个月的先前血液科病史，⑤LDH600，⑥血清肌酐升高，⑦层流室外治疗（表1）（9）。基于上面这些因素，病人分成三组：①预后好的（OS1年的50%,CR60%和10%诱导致死率)；②预后中等的(OS1年达到30%,CR50%,诱导死亡率30%)；③预后不利的(OS1年10%,CR20%,和诱导致死率50%)[9]。另一项回顾性分析AML，≥60岁，参加MRCAML11和AML14随机对照研究，定义5项预后差的风险因子：①高龄（advancedage），②不利的细胞遗传学，③高的白细胞计数，④差的体能状态和⑤AML类型（10）。基于这些因素，其预后模型分成三组：好的，标准的，和差的，1年OS分别是53%，43%，16%（表2）。造血干细胞移植伴随病指数（HCTCI）也用来老年AML患者的早期死亡和OS。Giles等分析177例，年龄大于60岁，新诊断的AML患者。病人HCTCI积分0,1-2，≥3分早期死亡率分别是3%，11%和29%，中位OS分别是45周，31周，和19周（28）。这些积分系统是鉴别病人是谁适合接受强烈化疗，谁不适合强烈化疗的方法。AML老年患者标准治疗DA(3+7)方案是AML治疗的标准方案40多年（29）。然而，老年病人应用该方案不能获得到年轻人相似的结果（30,31）。很多研究对这方案进行改良期待提高疗效。然而，绝大多数研究不包括体能状况差的或器官功能差的病人。Lowenberg诱导缓解方案使用高剂量柔红霉素(90mg/m2)与传统的(45mg/m2)相比较，治疗年龄大于60岁，新诊断的AML患者（31）。虽然接受高剂量柔红霉素CR好一些(64%vs54%,P=0.002),OS和EFS两组相似。然而，亚组分析，接受高剂量柔红霉素组与传统组相比较，60-65岁显示较高的CR(73%vs.51%),2年EFS(29%vs.14%,P=0.002)和OS(38%vs.23%,P0.001)；（31）。法国一项研究，比较柔红霉素(80mg/m2daily×3)与去甲氧柔红霉素(12mg/m2dailyfor3or4days)分别联合标准剂量阿糖胞苷治疗50-70岁的AML患者（32）。虽然，OS和EFS两组没有统计学差异，但是使用去甲氧柔红霉素与高的CR相关（32）。另一项研究，随机对照60例65岁以上AML患者立即接受强度或姑息治疗（只是仅仅使患者白细胞适当控制，期望病情稳定）（26）。接受强烈化疗组CR和OS比姑息治疗组好(58%和21周对0%和11周)[26]。另一项研究，随机87例65岁或更老的患者，接受低剂量阿糖胞苷(20mg/m2/d共21天)对阿糖胞苷联合蒽环类的强烈化疗组（33）。虽然，接受强烈化疗组CR率高一些，OS两组相似（33）。另外，来自非强烈化疗组的AML14研究显示：低剂量阿糖胞苷(20mgtwicedailyfor10days,every4to6weeks)，与羟基脲比较，其较高的CR(18%对1%,P=0.00006)和较长的OS(oddratio,0.60;95%可信区间0.44-0.81;P=0.0009)[27]。这些结果表明：与姑息治疗相比较，至少化疗能够获益。给予老年AML患者强烈化疗的决定是很困难的。病人的异质性致使决定患者适合或不适合强烈化疗。另外，对强烈化疗疗效预测医生和病人也存在分歧。这也反过来加剧了制定治疗策略的复杂性（thisinturnfurthercomplicatestheprocessofdecision-making）（14）。然而，老年体能状态好（积分2)，没有合并症（适合强烈化疗）接受3天蒽环类药物和7天阿糖胞苷。蒽环类药物可以选择去甲氧柔红霉素和柔红霉素；柔红霉素剂量仍在商讨之中（60mg/m2vs.90mg/m2)。合适的缓解后治疗和治疗持续时间（持续时间长是否好于短的）也存在争议。MRCAML11研究，病人接受3个疗程治疗与6个疗程治疗，疗效相似（34）。CALGB比较2个周期强烈阿糖胞苷治疗：100mg/m2q12h×6次；米托蒽醌5mg/m2q12h×6次)对4个次强烈化疗（阿糖胞苷100mg/m2持续输注d1-5)，发现结果没有不同（35）。在AMLCG92研究中，与阿糖胞苷单药1个疗程相比(500mg/m2perq12hd1,2,8,9)，给予每个月骨髓抑制的维持治疗(阿糖胞苷100mg/m2q12h×10次，联合蒽环类药物或6-巯基鸟嘌呤（6-TG）)，老年病人获得较长的CR时间.使用不同不同剂量治疗有不同疗效（36,37）。基于以上研究，缓解后治疗没有推荐。然而，体能状况好，且没有合并症，给予标准诱导方案重复的适当剂量巩固治疗是可以广泛接受的策略。老年AML患者的新药研究由于老年AML患者长期存活很差，突显出低毒和高效治疗对老年AML患者的重要性。几项药物的研究见表格3。然而，更有效的策略仍来提高这些病人的疗效。因此，鼓励老年AML患者，且不适合强烈化疗的人群，参与临床新药研究。GO是抗体结合的免疫靶向药物，靶向CD33抗原，该抗原常常表达在AML的细胞表面。GO开始用来治疗大于60岁的AML患者第一次复发，但是最近从市场撤出。在GO三个开放式（open-label）、多中心研究中，治疗首次复发AML的老年病人，GO2个小时静脉滴注，每天9mg/m2d1,14（38）。在治疗的142例病人中，30%获得反应；然而，很多不利事件包括骨髓抑制，高胆红素血症，感染，粘膜炎，肝酶升高（38）。最终报道GO效果和安全性，总个有效性26%（13%获得CR，13%获得CRp-血小板未完全恢复）（39）。CR病人中位无复发存活时间6.4月，CRp病人中位无复发4.5月。几项毒副作用包括：29%病人3或4级高胆红素血症，98%和99%病人出现3或4级中性粒细胞减少和血小板减少，肝酶升高见于15%的病人（39）。GO作为65岁以上的AML患者一线治疗在研究中（40）。CR率8%。与接收IA治疗的历史病人对比，接受IA方案的CR和OS明显高（40）。LRFAML14和NCRIAML16专挑赢家（pick-a-winner）的报道，495例老年AML病人随机给予低剂量阿糖胞苷联合或不联合GO,每次5mg/m2/每天（阿糖胞苷给予的第一天至其结束）（41）。虽然，GO改善缓解率（30%对17%，P=0.006），用或不用，12个月的OS相似(25%versus27%)（41）。在法国(ALFA-0701)三期随