ARV药物血脂异常的诊断和治疗-吴昊.

ARV药物血脂异常的诊断和治疗吴昊教授首都医科大学附属北京佑安医院PP--CN-0528即使是在HIV患者中，传统的高危因素仍然是导致冠心病和相关心血管疾病的重要原因*Metabolicsyndrome共7分心血管疾病风险HIV感染1分ART家族史腹部肥胖1分高血压1分高血脂1分糖尿病和胰岛素抵抗1分不健康饮食,不运动年龄1分性别吸烟1分橙色为可改变的因素绿色为不可改变的因素HAARTSMART研究坚持治疗非常重要，不能因噎废食！•中断ART治疗会进一步提高CVD风险中断ART(n=2,720)坚持ART(n=2,752)HRPCVD(致死性/非致死性)48个CVD事件（1.3个事件/100患者-年）31个CVD事件（0.8个事件/100患者-年）1.6(1.0–2.5)0.05SMARTStudyGroup.NEnglJMed.2006;355:2283–2296.在HIV感染的情况下心肌梗死(MI)的风险上升TriantVAetal.JClinEndocrinolMetab2007;92:2506−2512*经年龄、性别、种族、高血压、糖尿病和血脂异常校正。HIV阳性队列中患者患有高血压、糖尿病和血脂异常的患者比例显著高于HIV阴性队列RR1.75p0.0001*024681012HIV非-HIV事件/1000人年n=1,044,589n=3,851MI数18926,14202040608010018–3435–4445–5455–6465–74年龄组（岁）HIV感染患者患有MI的风险至少为非感染者两倍事件/1000人年TriantJetal.JClinEndocrinolMetab.2007;92:2506-2512.基于卫生保健系统的回顾性、观察性研究.N=3,851例HIV阳性者和1,044,589例非HIV患者HIV感染者中的传统危险因素高血压糖尿病血脂异常诊断（依据ICD代码）HIV阴性对于HIV阳性者vsHIV阴性者的所有比较，p＜.0001每100人中的发生率HIV阳性0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%---Swiss2007ProportionAIDSNon-AIDSmalignancyNon-AIDSinfectionLiverHeartCNSKidneyIntestine/pancreasLungSuicideSubstanceuseAccident/homicideOtherUnknown瑞士HIV队列研究参与者在3个不同时期以及2007年瑞士人群的死因HIV阳性患者vs瑞士人群的死亡年份WeberR,etal.HIVMed.2013;14:195-207.非AIDS事件瑞士队列:改变了死亡原因模式AIDS非AIDS恶性肿瘤非AIDS感染肝脏心脏CNS肾脏肠道/胰脏肺自杀物质使用事故/他杀其他未知•HIV是心血管疾病(CVD)的一个独立危险因素•在HIV感染中已观察到持续性炎症–在SMART研究中，炎症标志物IL-6和D-二聚体与全因死亡率强烈相关•在接受ART的患者(VL400拷贝/ml)中观察结果如此*–即使对于成功治疗的患者，低水平病毒血症可能仍然是免疫激活和炎症的一个原因KullerLetal.PLoSMed2008;5(10):1496-1508.*巢式病例对照研究.N=5,472CD4+350细胞/mm3的HIV阳性患者HIV感染者有过度CVD风险脂肪代谢障碍：不同药物引起脂肪异常的假设机制NRTIs–线粒体DNA聚合酶-g抑制和线粒体RNA的耗竭PIs（IDV，SQV，RTV，APV）–胰岛素抵抗–细胞的凋亡–减少脂肪细胞的分化NNRTIs–依非韦仑可能抑制体外的脂肪细胞的脂肪生成相关途径CarrA,etal.AIDS.2000;14:F25-32;McComseyGA,etal.AIDS.2005;19:15–23;DomingoP,etal.AIDS.1999;13:2261–67;MynarcikD,etal.JAIDS.2005;38:53–56;WalkerUA,etal.JAIDS.2002;29:117–21;RocheR,etal.AIDS.2002;16;13–20;VernochetC,etal.AIDS.2003;17:2177–80.DomingoP,etal.AIDS.199913(16):2261-7.ART和血脂异常TDFD4TAZTABCRALDTGATV/RTVorLPV/rATV/COBIDRV/RTVorDRV/COBIEVG/COBIEFVRPVETV总结：抗病毒药物与血脂分类ARV血脂异常NRTIsd4TZDVABCLDL和TG上升NNRTIsEFVTG,LDL,HDL上升PIsAllbPIsLDL,TG,HDL上升提高TG:LPV/r=FPV和LPV/rDRV/r和ATV/r1、D’AmicoR,etal.14thADR,Washington2012,#P0272、DHHSGuidelinesAdultsandAdolescents,April5,2012:ART可在48周内使脂质代谢改变:NNRTI对照研究Thisslideisanillustrationonlyandnotmeanttobeacross-studycomparison.1.LennoxJ,etal.Lancet.2009;374:796-806.2.DaarE,etal.AnnInternMed.2011;154:445-456..EFV+TDF/FTCATV/RTV+TDF/FTCP.001ACTG5202[2]TCLDLHDLTGMedianChange(mg/dL)0102030405060702210401512211324108251481329EFV+ABC/3TCATV/RTV+ABC/3TCP.001P.001P.001P.001P=.00221703413229-14184P.0001STARTMRK[1]TCLDLHDLTGMeanChange(mg/dL)010203040506070RAL+TDF/FTCEFV+TDF/FTCP.0001P.0001P=.0002北京佑安医院抗病毒治疗患者血脂数据分析TG↑TC↑HDL↑LDL↑基线血脂升高患者比例%14.86.711.46.5（8人）目前血脂升高患者比例%23.814.119.411.4（14人）克力芝初治1年的患者（n=80),血脂变化但仍在正常范围内P0.001P=0.494SPSS13.0,配对t检验注：TG正常值1.7mmol/L，TC正常值5.2mmol/L，HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/L克力芝与依非韦伦初治1年患者血脂情况比较血脂升高患者比例（%）TG↑TC↑HDL↑LDL↑LPV/r组（n=80）22.415.14.610.1EFV组（n=120）22.311.71.721.7P值0.0010.3850.2000.017SPSS13.0,卡方检验注：TG正常值1.7mmol/L，TC正常值5.2mmol/L，HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/LTG↑TC↑HDL↑LDL↑基线血脂升高患者比例（%）39.215.57.95.3治疗后血脂升高患者比例（%）71.928.24.618.0克力芝二线治疗2年患者血脂变化（207人）P=0.015注：TG正常值1.7mmol/L，TC正常值5.2mmol/L，HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/Lspss配对t检验对于引起CVD的主要指标TC和LDL,尽管较基线都有升高，但是仍然在正常值范围内。克力芝主要引起TG升高，但在可控的1-2倍升高范围内血脂升高的治疗StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014;63(25,PartB):2889-2934.ACC/AHA指南2013心脏-健康生活方式习惯是预防ASCVD的基础(参见2013年AHA/ACC生活方式管理指南)年龄≥21岁且适合他汀类治疗是临床ASCVD是是年龄≤75岁高强度他汀类(如果不适合高强度他汀类，则采用中强度他汀类)年龄＞75岁或者如果不适合高强度他汀类，则采用中强度他汀类否是高强度他汀类(如果不适合高强度他汀类，则采用中强度他汀类）否糖尿病LDL-c70-189mg/dL年龄40-75岁否是是中强度他汀类估计10年ASCVD风险≥7.5%高强度他汀类高强度和中强度他汀类治疗的定义高强度每日剂量使LDL-C降低约≥50%中强度每日剂量使LDL-C降低约30%-＜50%定期监测对生活方式和药物治疗的依从性并评估血脂和安全性LDL-C≥190mg/dLASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014;63(25,PartB):2889-2934.ACC/AHA指南2013血脂异常的治疗•着重于4个他汀类获益人群–已知ASCVD–LDL-C水平190mg/dL–糖尿病,年龄40-75岁,伴LDL-C70-189mg/dL–10年ASCVD风险7.5%•他汀类治疗应该基于ASCVD风险大小和他汀类强度•不推荐或反对LDL-C目标胆固醇高就是坏事，胆固醇越低越好。•答：错误，胆固醇主要分为低密度脂蛋白胆固醇（以下简称LDL)，和高密度脂蛋白胆固醇（以下简称HDL），LDL高于正常是坏事，但HDL高于3.0是大大的好事，它是脂质的清道夫。•高密度脂蛋白HDL可将血液中的多余的胆固醇转运到肝脏，处理分解成胆酸盐，通过胆道排泄出去，从而形成一条血脂代谢的专门途径，也称“逆转运途径”。LPV/r=洛匹那韦/利托那韦ATV/r=阿扎那韦/利托那韦HIV感染者和血脂异常2种策略处理血脂异常转换策略LPV/rATV/r加用策略LPV/r+降脂药物不良事件转换前转换后血脂异常高甘油三酯血症(伴或不伴高水平的低密度脂蛋白水平)RTV或cobi增强的方案或EFVRAL,DTG,RPV,NVP,或未增强的ATV*DHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.April2015.*相比于其他RTV增强的PIs，LPV/r和FPV/r方案更常发生TG和LDL水平升高。将LPV/r转换为RTV增强和未增强的ATV后，观察到TG和LDL水平降低。DHHS指南:ARV转换将洛匹那韦/r转换为阿扎那韦/rVS加用阿托伐他汀组Dataonfile:WangpatharawanitP,etal.presentedatIAS2015.AbstractWEPEB349.-197.22.3-96.8-55.4-34.6-2.2-57.4-120-100-80-60-40-20020TCLDLHDLTGmg/dL转换组加用组24周时的血脂平均改变幅度*p=0.004**p0.001***他汀类降脂药物与EFV和LPV/R之间的相互影响•EFV使阿托伐他汀的AUC下降32%到43%，使普伐他汀的血药浓度下降44%，也肯能会使辛伐他汀的血药浓度下降，所以和这些药物合用时，需要根据临床血脂控制情况调整他汀类药物的用量，但不要超过最大推荐用量。•LPV/r可能会增加他汀类药物的血药浓度，比如或增加阿托伐他汀的AUC488%，因此阿托伐他汀应当从最小剂量谨慎使用。•辛伐他汀则禁止与LPV/r同用。普伐他汀不需要调整剂量。•他汀类降脂药不能与烟酸类、贝特类降脂药联合使用。EACSGuidelines.Version7.02.June2014药物间相互作用（EACS指南）EA