CML指南_NCCN2015中文版

1NCCN2015版慢性粒细胞白血病诊疗指南234567892015版NCCN慢粒TKI治疗反应监测及ABL激酶区突变分析指南推荐检测推荐骨髓细胞遗传学【1】1.初诊时，如果骨髓穿刺失败，可采用FISH双探针法查BCR和ABL基因以明确诊断。2.在TKI开始治疗后3和6个月，无法通过国际标准化RQ-PCR手段评估TKI治疗反应时。3.在TKI开始治疗后12个月，未获得CCyR或MMR时。获CCyR后未达MMR者不认为治疗失败。4.在TKI开始治疗后18个月，如果未达MMR或在12个月时丧失CCyR时。获CCyR后未达MMR者不被认为治疗失败。在第12个月获MMR者可忽略骨髓细胞遗传学检测。5.未获MMR者，当BCR-ABL1转录水平上升1-log时。国际标准化RQ-PCR1.确诊时。2.开始治疗后每3个月监测一次。获得CCyR后的3年内，每3个月监测一次，此后每3-6个月监测一次。3.获MMR者BCR-ABL1转录水平上升1-log时，应在1-3个月内进行复查。BCR-ABL激酶区突变检测1.慢性期。1)TKI初始治疗反应不佳者（在3和6个月时未达PCyR或BCR-ABL1/ABL1＞10%；在12和18个月未达CCyR）；2)治疗失败（血液学或细胞遗传学复发）；103)BCR-ABL1转录水平上升1-log并丧失MMR。2.疾病进展至加速期或急变期时。1FISH不适合作为治疗反应的监测手段。注：若无特别指明，所有推荐均为2A类临床试验：NCCN相信临床试验是对所有癌症病人最好的管理方式，并特别鼓励参与临床试验。风险评估表研究计算风险评定Sokaletal,198410.0116×（年龄-43.4）+（脾脏-7.51）+0.188×[（血小板计数÷700）2-0.563]+0.087×（原始细胞数-2.10）低危＜0.8中危0.8-1.2高危＞1.2Hasfordetal,199820.666（年龄≥50岁）+（0.042×脾脏）+1.0956（血小板计数＞1500×109/L）+（0.0584×原始细胞数）+0.20399（嗜酸性粒细胞计数＞3%）+（0.0413×嗜酸性粒细胞计数）×100低危≤780中危781-1480高危＞1480风险评估摘自。其中年龄单位为岁。脾脏值为距肋缘最远距离，单位为厘米。原始细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞为外周血细胞形态分类中所占比例。治疗前必须搜集到所有数据。11白细胞增多和血小板增多的支持治疗策略选择治疗时，应考虑的因素包括：患者年龄、血栓性疾病的危险因素和血小板增多的程度。1.有症状的白细胞增多：治疗手段包括：羟基脲、白细胞单采术、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或临床试验。2.有症状的血小板增多：治疗手段包括：羟基脲、抗凝、阿那格雷或血小板单采术。伊马替尼毒性处理【1,2】血液学1)慢性期：中性粒细胞计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L时应停药，直至ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L，重新开始原来剂量。如果再次出现ANC＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L，再次停药，ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L后重新治疗剂量减至300mg/d。2)加速期和急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（ANC＜0.5×109/L和/或血小板计数＜10×109/L），应确定血细胞减少是否与白血病相关，如果不是由白血病引起的，建议减量至400mg/d。如果血细胞减少持续2周，进一步减量至300mg/d。如果持续4周，应停药，直至ANC≥1.0×109/L和血小板计数≥20×109/L，重新开始治疗剂量为300mg/d。3)顽固性中性粒细胞减少的患者，生长因子可与伊马替尼联合应用。4)3-4级贫血。【3】12非血液学1)胆红素＞3倍正常上限（IULN）或转氨酶＞5倍IULN：停用伊马替尼，直至胆红素＜1.5倍IULN和转氨酶＜2.5倍IULN。再次服用伊马替尼时应减量（400mg-300mg、600mg-400mg、800mg-600mg）。2)严重肝脏毒性或严重的液体储留：停用伊马替尼直至症状解除。应依据其严重程度选择再次服用伊马替尼时机。3)如中度肾功能损害（CrCL=20-39ml/min），初始及维持剂量应减量50%，不应大于400mg/d。如轻度肾功能损害（Cr=40-59ml/min），服用剂量不应大于600mg/d。对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。具体干预措施1)体液储留（胸腔积液、心包积液、水肿和腹水）：利尿剂、支持疗法、减量、中断或终止治疗。应行超声心动图确定LVEF。2)胃肠不适进餐时服用并饮一大杯水。3)肌痉挛：补充钙剂，汤力水。4)皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：大多数毒性为自限性，待症状缓解后可考虑重新加量。3尽管促红细胞生成素是有效的，但CMS、U.S.Food和FDA指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。尼洛替尼毒性处理【1】131.尼洛替尼可延长QT间期。在服用尼洛替尼前必须纠正低钾血症和低镁血症，并应定期监测。2.查ECG以监测QTc基线水平、治疗开始后7天水平，以后周期性和任何剂量调整时均应监测。3.曾报道有猝死事件发生。4.避免同时应用已知可延长QT间期的药物和强烈CYP3A4抑制剂。5.在服药前2小时或服药后1小时避免进食。QT间期延长ECGs示QTc＞480msec：停药。如果血钾和血镁水平低于正常低限，予以纠正至正常范围。同时排除伴随药物作用。如果QTcF低于450msec及在基线值20msec内，2周内重新使用原来剂量。如果2周后QTcF介于450-480msec之间，则减量（400mgQd）重新使用。减量后如果QTcF再次＞480msec，应停用尼罗替尼。任何剂量调整后7天，应查ECG以监测QTc。血液学1)慢性期或加速期患者，中性粒细胞绝对计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L：停药直到ANC＞1.0×109/L和血小板＞50×109/L，如果2周内恢复，则重新开始原来的剂量。如果ANC＜1.0×109/L超过2周，则减量至400mgqd。2)顽固性中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与尼罗替尼联合使用。3)3-4级贫血。【2】非血液学1)血清脂肪酶、淀粉酶、胆红素或肝脏转氨酶升高（≥3级）：停药直到血清水平降至≤1级时，重新使用尼洛替尼400mgqd。2)肝损害：考虑替代疗法。并依据肝损害情况调整剂量。14罕见但严重的毒性周围动脉闭塞性疾病（PAOD）：尼洛替尼可能与血管不良事件发生率增高相关，包括PAOD，所以有心血管危险因素或PAOD病史的患者应谨慎应用，且对此类患者在服药前和服药中应定期评估病情。一旦确诊PAOD，应终身停用尼洛替尼。具体干预措施皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：尽管促红细胞生成素是有效的，但CMS、U.S.Food和FDA指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。达沙替尼毒性管理【1】血液学1)慢性期（ANC＜0.5×109/L或血小板≤50×109/L）：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，如7天内恢复，则重新开始原来的剂量。如血小板＜25×109/L或ANC＜0.5×109/L超过7天，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，重新开始服用达沙替尼应减量至80mgqd。对初治患者则进一步减量至50mgqd，对伊马替尼耐药或不耐受的患者则应停药。2)加速期或急变期（ANC＜0.5×109/L和/或血小板＜10×109/L）：病人可出现疾病相关性血细胞减少。如果血细胞减少与疾病无关，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始原来的剂量。再次出现时，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始服用达沙替尼应减量至100mgqd或80mgqd。如果血细胞减少与白血病有关，考虑剂量递增至180mgqd。3)顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与达沙替尼联合使用。154)3-4级贫血。【2】非血液学如果发生严重的、非血液学的达沙替尼相关并发症，应停药直至不良事件消失或改善。然后根据开始治疗时的严重程度减量使用。罕见但严重的毒性肺动脉高压（PAH）：达沙替尼科增加PAH风险，可发生于治疗开始后的任一阶段，包括一年以后的时间。停药后PAH可能是可逆的。在治疗前和服药过程中应注意评估心脏病患者的临床症状和体征。一旦确诊PAH，应终身停用达沙替尼。具体干预措施1)体液潴留（腹水，水肿，胸腔和心包积液）：利尿、支持治疗。2)胸腔/心包积液：利尿，停药。如果病人有明显症状，考虑短期使用类固醇（强的松20mg/d×3）；症状消失后减量。3)胃肠道不适：进餐时服药并服一大杯水。4)皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：尽管促红细胞生成素是有效的，但CMS、U.S.Food和FDA指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。博舒替尼毒性管理【1】血液学1)ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L。如2周内恢复，则重新开始原来的16剂量。如血细胞持续低下超过2周，重新开始服用时应减量100mg。如再次出现血细胞减少，再次基础上再减量100mg。剂量低于300mg/d目前尚无统计学资料。2)顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与伯舒替尼联合使用。3)3-4级贫血【2】。非血液学1)转氨酶＞5×IULN：停药直到转氨酶恢复至≤2.5×IULN，然后重新开始服用400mg/d。如果转氨酶升高大于4周，停用伯舒替尼。如果转氨酶＞3×IULN，同时胆红素＞2×IULN和碱性磷酸酶＜2×IULN，停用伯舒替尼。2)对于其它轻微的或严重的非肝脏毒性，停药直至毒性消失，然后重新开始服用400mg/d。如果病情允许，可逐步加量至500mg/d。特殊人群合并肝损害患者，伯舒替尼推荐剂量为200mg/d，此时其AUC与正常人服用500mg/d时的AUS相近。但其疗效目前尚无临床数据证实。具体干预措施1)体液储留（肺和/或外周水肿、胸腔和心包积液）：利尿剂、支持疗法。2)胃肠不适：进餐时服用并饮一大杯水。3)腹泻：NCICTCAE3-4级腹泻：停药直至恢复至≤1级，重新开始服用400mg/d。4)皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：尽管促红细胞生成素是有效的，但CMS、U.S.Food和FDA指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。17高三尖杉酯碱毒性管理【1】血液学在初始治疗期间每周均应监测全血细胞计数（CBCs）。以后每2周或有临床症状时监测CBCs。ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：延长下周期时间直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，并将下周期用药时间减少2天。为预防出血，血小板＜50×109/L时应避免使用抗凝剂、阿司匹林和非甾体类抗生素（NSAIDs）。非血液学1)3或4级高血糖：应严密监测血糖，尤其对于糖尿病患者或伴随糖尿病高危因素者。糖尿病控制不佳者应避免使用高三尖杉酯碱，直至血糖控制良好。2)其他非血液学毒性管理应依据临床症状而定。停药或延时用药直至毒性消失后。1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：帕纳替尼毒性管理【1】1.血管闭塞：已有报道示帕纳替