COX-2抑制剂在术后镇痛的临床应用.

COX-2抑制剂在术后镇痛的临床应用广西医科大学第一附属医院麻醉科刘敬臣如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复术后疼痛对机体的影响肺功能减弱(SpO2)肌肉功能降低(5-7%/周)引起血栓栓塞并发症心肌缺血感染镇痛治疗应促进恢复、提早复原，缓解运动痛是必要条件阿片类药物只能缓解静息痛应用局麻药物进行的神经或神经丛阻滞技术，可以通过抑制神经传入有效控制疼痛NSAIDs/Coxibs可以控制运动痛HarperJAmGeriatSoc1988;36:1047KehletBrJAnaesth1997;78:606术后镇痛需要考虑的问题一、手术创伤导致COX-2表达增加,引发痛觉超敏EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻断钠离子通道组织损伤COX-2表达上调PPLA2/PLCBK受体TRPV1ATP5-HTH+NGFTNFIL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛阈--痛觉过敏区域超过损伤范围去除疼痛刺激后疼痛持续存在抑制中间神经元活动依赖性过程中间神经元功能兴奋性释放神经递质背角神经元生理改变–活动性阈值–反应性背角神经元C纤维AMPANMDACa++SP谷氨酸盐GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2(–)PGE2Na+PPGE2(–)甘氨酸门控氯离子通道C-Fos,NO,诱导COX-2中枢(脊髓)痛觉敏化COX-2表达上调用完全弗氏佐剂(CFA)诱发实验动物后爪炎症:COX-2mRNA增加呈时间依赖性同侧诱导第6h最强烈对侧在第6h较少，但在12&24h与同侧相近实验动物炎症手爪部位mRNA增加最多腰及颈部脊髓mRNA表达相当丘脑在第6h持续增加(12倍)Samadetal(2001)Nature,410;471-475二、阿片类药物可导致痛觉超敏可见于：术中阿片类药物如瑞芬太尼用量过多术后短期阿片类药物镇痛阿片类药物治疗慢性疼痛神经元能鉴别并传导伤害性疼痛，证实了其“可塑性”•改变功能或化学结构•提高对反复疼痛刺激的反应度•提高对伤害性感受的灵敏度疼痛强度1086420正常疼痛感受曲线刺激强度痛觉过敏痛觉过敏：对伤害性性刺激的敏感性增强痛觉异常：非疼痛性刺激诱发疼痛感受痛觉异常三、神经可塑性损伤四、神经阻滞镇痛可能带来的神经损伤五、非选择性NSAIDs的副作用COX-2抑制剂如何发挥镇痛作用？有何特点？超前镇痛的定义为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的一种镇痛治疗方法。并不特指在“切皮前”所给予的镇痛，而应指在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏感化，以抑制神经可塑性变化,从而达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。普通意义上的镇痛与超前镇痛的效应不同表现在镇痛持续时间上有差异,一般认为镇痛持续时间须明显超过其药理作用时间,才能说明其超前镇痛的效果。生理刺激结构型COX-1TXA2PGI2PGE2内环境稳定炎症刺激诱导型COX-2PGI2PGE2炎症•小肠•血小板•胃•肾•巨噬细胞•白细胞•成纤维细胞•内皮细胞COX-1与COX-2的生理与病理作用血凝块胃保护肾功能疼痛、发热、肿胀EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻断钠离子通道组织损伤COX-2表达上调PPLA2/PLCBK受体TRPV1ATP5-HTH+NGFTNFIL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛阈--痛觉过敏区域超过损伤范围去除疼痛刺激后疼痛持续存在COX-2抑制剂阻断/削弱外周痛觉超敏COX-2抑制剂抑制中间神经元活动依赖性过程中间神经元功能兴奋性释放神经递质背角神经元生理改变–活动性阈值–反应性背角神经元C纤维AMPANMDACa++SP谷氨酸盐GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2(–)PGE2Na+PPGE2(–)甘氨酸门控氯离子通道C-Fos,NO,诱导COX-2COX-2抑制剂阻断/削弱中枢(脊髓)痛觉敏化COX-2抑制剂COX-2抑制剂在围手术期的镇痛效应选择性COX-2抑制剂塞来昔布COX-2选择性--375Cmax--2.8hT½--11.8h无活性代谢产物200mg持续镇痛时间(3-4h)镇痛疗效与阿司匹林650mg相当,弱于布洛芬400mg(口腔外科)200mgtid优于氢可酮10mg/对乙酰氨基酚1000mg(骨科手术)帕瑞昔布钠生物利用度100%活性代谢产物伐地昔布起效迅速：7-13分钟T½帕瑞昔布=2-3hT½伐地昔布=9-11h持续有效时间12-24h帕瑞昔布钠，注射用伐地昔布前体ONSO2NCH3COCH2CH3Na+ONSO2NH2CH3活性羟基化代谢产物伐地昔布(活性成份)磺胺葡萄糖醇水解帕瑞昔布(前体药物)磺胺葡萄糖醛酸肝脏酶磺胺葡萄糖醛酸化CYP3A4CYP2C9COX-2抑制药的超前镇痛效应早期研究：口服塞来昔布和罗非昔布作为术前用药的超前镇痛效应进行了评估。膝关节镜半月板切除术病人：术前1h口服罗非昔布50mg的术后镇痛持续时间（803±536min），比术毕给予同样剂量（461±344min）或安慰剂（318±108min）者明显较长，术前组在整个术后期间的运动疼痛评分比较低，减少了术后24h阿片类药的使用COX-2抑制剂的中枢镇痛作用33例接受下肢血管成形术的患者：帕瑞昔布40mg或酮咯酸30mg或生理盐水,所有患者术后均可应用芬太尼进行补充镇痛,测定患者给药后脑脊液中PGE2的浓度变化,并评估其镇痛疗效。结果：与非选择性NSAID酮咯酸相比,帕瑞昔布可显著降低脑脊液PGE2浓度,完善术后镇痛。手术开始后时间(min)脑脊液PGE2水平(pg/mL)RuebenS.etal,Anesthesiology2006注射给药安慰剂酮硌酸帕瑞昔布术后1小时Cox-2抑制剂用于术后镇痛的效果口外科术后镇痛效应帕瑞昔布20mgIM(n=51)帕瑞昔布40mgIV(n=51)帕瑞昔布20mgIV(n=50)帕瑞昔布40mgIM(n=50)2时间(小时)疼痛强度差别平均值02468101214162224-0.501安慰剂(n=51)酮咯酸60mgIM(n=51)子宫切除术后镇痛效应吗啡4mgIV(n=42)疼痛强度差别平均值024681012141622240123安慰剂(n=42)帕瑞昔布20mgIV(n=39)帕瑞昔布40mgIV(n=38)酮咯酸30mgIV(n=41)时间(小时)妇产科剖腹术后镇痛效应1.SnabesMCetal.ACOG.2005.2.Dataonfile.ClinicalStudy068,January15,2004.PfizerInc.,NewYork,NY.安慰剂+阿片类药物PRN(n=200/194,第2/3天)帕瑞昔布20mgIVbid+阿片类药物PRN(n=211/204,第2/3天)总疼痛强度平均值01020304050第2天第3天P0.001P0.001妇科剖腹术后镇痛效应BartonSF,etal.Anesthesiology.2002;97:310*P0.05vs吗啡4mgIV帕瑞昔布40mgIV(n=38)酮咯酸30mgIV(n=41)吗啡4mgIV(n=42)安慰剂(n=42)给药后时间(hs)-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.40.50.7511.52345678101216240*********总疼痛强度差别平均值*P0.05治疗组vs安慰剂§P0.05特耐/丙帕他莫vs单用丙帕他莫IIP0.05特耐vs丙帕他莫手术后时间(hs)Camuetal,ESA2006全髋关节置换术镇痛效应(静息痛)疼痛强度平均值(VAS)(mm)04812162024283236404448*§**§*§*§*§*§*§§*II§*II*II*IIIIIIII*§403020100帕瑞昔布(n=72)帕瑞昔布+丙帕他莫(n=72)丙帕他莫(n=71)安慰剂(n=38)全髋关节置换术镇痛效应(运动痛)*P=0.02帕瑞昔布vs安慰剂#P0.001帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰剂§P=0.002帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫Delvauxetal,2004#*§丙帕他莫组(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫组(n=70)安慰剂组(n=38)0510152025303540455055疼痛强度VAS评分(mm)帕瑞昔布组(n=71)全髋关节置换术48h累计吗啡消耗量Delvauxetal,2004**P0.001(帕瑞昔布vs安慰剂,帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰剂,帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫)*P0.02(丙帕他莫vs安慰剂)0102030405060吗啡消耗量(mg)丙帕他莫组(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫组(n=70)安慰剂组(n=38)帕瑞昔布组(n=71)44%**30%*59%**---帕瑞昔布(40mgIVbid)减少阿片类药物用量手术类型24h内减少吗啡用量(%)*全髋关节置换术35%全膝关节置换术39%剖腹子宫切除术31%*与未应用帕瑞昔布组对照降低阿片类药物用量的临床益处胃肠道：减少术后恶心/呕吐发生率，尽早恢复胃肠道功能（减少肠梗阻）神经系统:降低过度镇静发生率，提高睡眠质量（REM），降低疲劳感呼吸系统:缩短低氧饱和度时间（血氧浓度更高），无呼吸抑制选择性COX-2抑制剂安全性胃肠道安全性对血小板的影响心血管安全性帕瑞昔布上消化道安全性显著优于非选择性NSAIDs1StoltzRRetal.AmJGastroenterol.2002;97:65-7.2HarrisSIetal.JClinGastroenterol.2004;38:575–580.3Dataonfile.DYNASTATIntegratedSummaryofSafetyInformation.August26,2000.PfizerInc.,NewYork,NY.三项7天研究荟萃分析数据1-3§P.05vsplacebo.IIP≤.05vsParecoxib40mgbid.¶P≤.05vsParecoxib20mgbid.内镜下溃疡发生率(%)40200安慰剂帕瑞昔布帕瑞昔布酮硌酸酮硌酸萘普生20mgIV40mgIV15mgqid30mgqid500mgPObid0/1151/427/312%0%23%33%17%27/817/410/700%胶囊内窥镜应用COX-2抑制剂较非选择性NSAIDs检测到的小肠损伤或溃疡更少Given®胶囊侵蚀粘膜中断PPI无法保护NSAIDs小肠危害**P0.001萘普生+奥美拉唑vs安慰剂萘普生500mgbid奥美拉唑20mg(n=111)*P0.001塞来昔布vs萘普生+奥美拉唑P=0.042塞来昔布vs安慰剂塞来昔布200mgbid(n=115)安慰剂(n=113)0123小肠粘膜损伤患者平均数0.32*0.112.97**GoldsteinJ.L.etal.ClinGastroenterolHepatol2005健康受试者,治疗时间2周帕瑞昔布不影响血小板聚集功能1NoveckRJetal.ClinDrugInvest.2001;21:465-476.2Dataonfile.ClinicalStudy027.February25,2000.PfizerInc.,NewYork,NY.*P.001forketorolacvsplacebo.PlateletAggregationPercentage(Mean)Parecoxib40mgbidIV(n=15)ketorolac§30mgqidIV(n=15)placebo(n=15)020406080100BaselinePredose2Hr4Hr6Hr****Day8IIIIIIII非心血管手术应用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天)心血管不良事件发生率不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mgTDD(n=2966)安慰剂(n=1915)所有心血管血栓栓塞事件13(0.44)7(0.37)