2分子靶向抗肿瘤药物十年

分子靶向抗肿瘤药物十年细胞毒分子靶向肿瘤药物20112011GleevecIressaAvastin肿瘤治疗新手段——分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向常规化疗肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。肿瘤治疗新手段——分子靶向药物肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用机制或靶点代表性药物细胞增殖抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Cyclin活性HMK1275细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat致病基因抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因同源重组，基因敲除肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信号传导通路PKCISIS3521RAS途径EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin肿瘤治疗新手段——分子靶向药物表3.分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有，但独特反应1997年11月,美国FDA批准Genentech公司的Rituximab（美罗华、利妥昔单抗)用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤（NHL）,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。理想的分子靶向药物高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物分子靶向治疗的难题寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子靶向治疗的难题主要靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200520062007美罗华MabThera希罗达Xeloda赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa特罗凯Tarceva爱必妥Erbitux肿瘤靶向治疗的概念•靶向治疗（targetedtherapy）：针对细胞受体、关键基因和调控分子等特异性位点（靶标）的治疗从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。内科治疗的新靶点1、抗EGFR单克隆抗体美罗华(淋巴瘤)、赫赛汀(乳腺癌)、C225(转移性结直肠癌)2、EGFR-TK酶抑制剂伊马替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST爱罗替尼（Tarceva）NSCLC吉非替尼（irresa）NSCLC索拉菲尼（Surafinib)肾癌、肝癌索坦（Sutent)（Sunitinib)GISTs,肾癌凡德他尼（Vandetanib,Zactima)NSCLC拉帕替尼(Lapatinib)乳腺癌3、抗肿瘤新生血管制剂血管内皮抑素－恩度NSCLC单克隆抗体－贝伐单抗（Avastin）大肠癌、NSCLC4、促分化和凋亡诱导剂n癌基因依赖型肿瘤n罕见肿瘤治疗n广谱型与特异型n耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示n联合用药策略n细胞毒类药物n毒副作用n个性化治疗癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示——n一种肿瘤、一个基因、一个药物p乳腺癌——HER2p慢性粒细胞性白血病——BCR-ABLp恶性黑色素瘤——B-RAF癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes乳腺癌与HER2n受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一n调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化n在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达讨论：赫赛汀和拉帕替尼拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制拉帕替尼：小分子的酪氨酸激酶（TK）抑制剂•作用靶点：HER1、HER2•作用机制：穿过细胞膜、可逆结合到胞质中TK上ATP结合部位，直接抑制TK的磷酸化，从而阻断后续的信号传导，从而提高凋亡、减少细胞增殖VogelC,ChanA,GrilB,etal.JpnJClinOncol2010;40:999-1013讨论：赫赛汀和拉帕替尼？曲妥珠单抗曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）n为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体。n乳腺癌约有1/4的病人Her-2基因过度表达，临床表现为恶性度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。n大量临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是21％，但最精彩的是它与化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，使原来无效的病人再次获得缓解明显的提高了AC（环磷酰胺＋阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌NK细胞：自然杀伤细胞；ECD：胞外域蛋白；ADCC：抗体依赖性细胞毒性；p95HER2：截断型HER2•与拉帕替尼双靶点作用机制不同，赫赛汀特异性作用于HER2，疗效确切并避免抗HER1的不良反应1•与拉帕替尼只能阻断信号通路途径不同，赫赛汀同时具备免疫途径和信号通路途径2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌31.KostyalD,WeltRS,DankoJ,etal.MedOncol.2012.29(3):1486-94.2.SachdevJC,JahanzebM.ClinBreastCancer.2012.12(1):19-29.3.SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制①激活ADCC，聚集免疫细胞并杀伤肿瘤细胞：赫赛汀与肿瘤细胞表面HER2结合后，末端的Fc片段可与自然杀伤细胞（NK细胞）表面的Fcγ受体结合，激活NK细胞，促进NK细胞对抗体结合肿瘤细胞的杀伤作用SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.②抑制p95HER2形成，阻断信号转导通路：赫赛汀与HER2结合后，蛋白酶无法分解HER2胞外域（ECD），从而抑制p95HER2形成及其后续信号增强，阻止肿瘤细胞增殖和存活赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.③阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖：赫赛汀与HER结合后，可抑制HER2激活/磷酸化，阻止下游信号通路引发的细胞无限增殖和细胞存活延长等，从而抑制肿瘤细胞增殖④阻止血管生成，抑制肿瘤生长：赫赛汀可抑制促血管生成因子形成、促进抗血管生成因子形成，从而阻止血管生成，抑制肿瘤生长赫赛汀®与拉帕替尼作用机制比较赫赛汀®治疗HER2阳性乳腺特异性强、作用途径多赫赛汀拉帕替尼性质单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂靶点HER2HER1、HER2作用途径•免疫途径：ADCC作用•信号通路：通过不同作用途径特异性攻击HER2靶点仅通过信号通路途径发挥作用作用特点•高选择性、高亲和力结合HER2靶点•同HER2的结合不受酪氨酸激酶突变的影响，确保疗效•非特异性作用于HER2•作用途径易受突变及多药耐药等多重环节影响，增加毒性反应靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevecq口服用药q专一性强q毒副作用小q对正常细胞影响很小2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病n丝-苏氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子n60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变n90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010nPlexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑制剂n口服有效，目前处于临床III期研究n对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题——耐药性产生n40%患者使用8-12个月后产生显著耐药n耐药机制一：通过COT激活MEKn耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ代偿MEK下游信号通路罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——nHedgehog抑制剂（基底细胞瘤）nPARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低(200,000)，少获得研究资助FromEuropeanSocietyforMedicalOncologyHedgehog通路n正常情况q静息和激活两种状态q细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched(Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened(Smo)的抑制作用q在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态n调控异常qHedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449n阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体PTCH和/或SMOnCruis和Roche联合研发n自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞癌患者GDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,2009nPhaseIstudyq33例原位或转移的晚期基底细胞癌患者qGDC-0449单药口服给药qPR(16/33),CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconferencen36例基底细胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服给药，其他12例给予安慰剂nGDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小nGDC-0449预防新的肿瘤的发生n多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容BRCAmutationcancerriskBRCA与乳腺癌n重要的DNA损伤修复蛋白nBRCA基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关Courtesy:MyriadGenetics.Inc临床研究PARP-1抑制剂BSI-201***TriplenegativebreastcancerPhaseIIIBraincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281***MetastaticbreastcancerPhaseIIIadvancedovariancancer;OvariancancerPhaseIABT-8