2化疗放疗靶向药物免疫治疗在晚期非小细胞肺癌中的进展

2013硕毕业考刘鹏中医药在晚期非小细胞肺癌中的作用【总述】中医中药有着悠久的历史，历经几千年的临证实践，中医药在防治晚期非小细胞肺癌治疗方面积累了大量宝贵经验。随着医学模式由生物医学模式向生物-心理-社会医学模式转变，肿瘤的治疗思路也已发生了转变，不再是单纯地追求消灭或缩小肿瘤实体杀灭肿瘤细胞，而是同时考虑到改善患者的机体及精神症状，提高生存质量。其强调“治病留人”，重视患者生存质量的提高，从而达到“带瘤生存”的目的。既往多项临床研究表明在西医治疗基础上加用中医辨症方药治疗，其生存率明显优于单纯西药治疗组，中医学在治疗中主要应用中药方剂中成药中药注射剂以及针灸等，配合放化疗起到减毒增效提高机体免疫力改善患者生活质量等作用。中医药在晚期非小细胞肺癌中的作用主要体现四大方面:1.在放化疗的基础上配合中医中药可以明显减轻放化疗的毒副反应，提高患者的耐受性，使患者更加顺利地完成治疗;2.在放化疗的同时配合中医中药可以进一步增强患者免疫力，提高疗效;3.中医中药的应用还可以改善患者的生活质量，延长生存期;4.利用中医中药的方法还能够直接抑制肿瘤细胞的生长，从而减小病灶，降低肿瘤的转移风险。【分述】1.中医药与化疗在晚期非小细胞肺癌患者中的应用化学治疗是晚期肺癌治疗的主要手段,但具有耐药性和毒副作用等缺点。其缺乏对肿瘤细胞的选择性杀伤，在杀灭肿瘤细胞的同时，也对自体正常健康细胞造成损伤。肺癌常用化疗药物具有消化、造血、免疫、神经等系统毒性，导致一系列化疗相关不良反应出现，如恶心呕吐、肝肾功能损伤、骨髓抑制、免疫力下降、神经毒性等。研究指出，在减轻患者症状、减少严重化疗不良反应、巩固近期疗效以及提高患者生活质量方面。中药联合以铂类药物为基础的化疗方案有一定的优势，国内大量研究及临床实践证明，中药联合化疗能够降低化疗相关不良反应的发生率，能够显著改善患者的生存质量。改善化疗药物耐药，化疗因多重耐药原因往往导致化疗失败，有研究表明中医药在联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌中能明显提高抗肿瘤药物的敏感性，对肿瘤细胞的多药耐药有明显改善，有更明显的抑瘤作用。2.中医药可以减轻非小细胞肺癌患者放疗的毒副反应放疗是肺癌的主要治疗手段之一，尤其是中晚期失去手术机会的非小细胞肺癌。传统医学认为射线为火热毒邪，易损伤气阴，放在现代医学的理念中即放疗常有放射性食管炎放射性肺炎骨髓抑制等不良反应，影响患者的治疗进程生活质量及预后。目前，三维适形放射治疗是较先进的放疗技术，相对于传统的X线机模拟以及二维计划，其具有进一步具体化及精确化靶区，使照射野的设置更加灵活和多样化的优势。有研究通过共纳入20个符合标准的ＲCT，Meta分析结果显示中医药联合同步放化疗治疗晚期NSCLC的有效性及安全性，表明其与单纯同步放化疗相比，可提高治疗有效率、提高生活质量、减少放化疗毒副作用等。中医治本等观点普遍被认同患者及家属对于中医药治疗比较容易接受中药组方灵活随症加减能及时缓解患者感觉最重的症状而无明显毒副作用故接受中医药治疗的患者一般能积极配合治疗其抑郁焦虑情绪发生率也明显低于单纯放疗组患者对生活质量的提高有很大的帮助。3.中医药在非小细胞肺癌手术后的治疗外科手术为主的综合治疗仍然是治疗早中期肺癌的主要手段,接受手术患者5年生存率约为35%-40%，不少患者术后体能情况较差,难以耐受放化疗。扶正祛邪治疗可改善全身体能状况,降低患者复发转移率,毒副反应小。目前一般主张恶性肿瘤术后持续服用中药3-5年，具体服用多久需要进一步临床证据来支持。2013硕毕业考刘鹏由于术后西医没有有效治疗方法防止复发转移，而大多数患者担心复发转移，尤其是II期-IIIA期患者，中医药辨证治疗防复发转移是优先选择。4.中医药联合靶在非小细胞肺癌中治疗肺癌常见的靶向治疗药物有以下5类：EGFR家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂以及环氧化酶抑制剂。但是靶向治疗因为其皮疹、腹泻、肝功能异常等等，最严重的不良反应为间质性肺炎，甚至引起患者死亡，毒副反应而严重限制了其临床的使用。研究表明若在合适的时间里充分运用中医药在晚期非小细胞肺癌灵活应用，不仅不影响疗效，还具备较高的不良反应治疗有效率。目前国内学者已用历史对照随机对照回顾性研究等多种研究方法对中医药联合EGFＲ-TKIs治疗晚期NSCLC进行了疗效评价，从研究结果来看:1)不论现代中药制剂还是传统中药汤剂，联合治疗组在客观缓解率疾病控制率不良反应率等方面均具有一定优势，但多数研究表明，与单纯靶向治疗相比差异无统计学意义，这可能与靶向药物副作用相对较轻，中医药着眼于整体以控制抑制瘤灶为主等因素有关;2)随着观察时间的增加，联合中医药可延长患者的无进展生存期总生存期，能在一定程度上延缓TKIs耐药时间提高患者生存5.中医药可以改善晚期非小细肺癌的免疫功能通过调节机体免疫功能达到整体抗肿瘤治疗效果是中医药特色之一。机体免疫状态与肿瘤的发生发展转移存在密切相关性。现代医学认为,恶性肿瘤的发生、发展与机体的免疫功能降低密切相关,与中医理论的“正气内虚”观点相似。在非小细胞肺癌治疗中应积极调节免疫系统功能,增强机体抗肿瘤能力。基础研究表明抗肺癌中医药作用机制涉及免疫细胞活性的变化免疫因子水平以及肿瘤抗原表达调控等方面。例如研究表明在辨证思想指导下的中医药在晚期非小细胞治疗能增加T细胞总数,提高辅助性T细胞及NK细胞水平,降低抑制性T细胞水平及VEGF、CYFRA21-1水平，增强患者的免疫功能；可以提高T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CDS+及CD16+56+值,对化疗造成的细胞免疫功能具有保护作用。6.中医药在晚期非小细胞肺癌的维持治疗作用《素问·六元正纪大论·大积大聚》曰：“其可犯者，衰其大半而止。”对于指导恶性肿瘤治疗具有重要意义。近年来维持化疗(持续抗癌祛邪治疗)治疗晚期非小细胞肺癌在临床上得到广泛应用，维持治疗实际上是持续的抗肿瘤祛邪治疗，与衰其大半而止的治疗原则不符，除了疗效有限问题外，更重要的是患者经济负担的明显增加。目前尚未见晚期NSCLC维持化疗与中药维持治疗头对头的随机临床对照研究报道，但据文献报道，中医药综合方案维持治疗晚期非小细胞肺癌的疗效并不比单药维持化疗差，由此可见，合理的使用中医药，统一其维持治疗的目的，提高晚期非小细胞肺癌患者生存期。7.中医药可改善晚期非小细胞肺癌患者的生活质量，延长生存期现代医学研究发现,瘤体的缩小与生存期的延长和生存率的提高并不完全呈正相关,而生存质量作为疗效评价的指标越来越受到重视。目前晚期肺癌二线研究已明确指出：不再寻求肿瘤的缩小,最终目标在于延长生存期,在生存时间、生活质量和毒副反应间寻求最佳平衡点是药物选择的重要指导思想。这与中医“带瘤生存”的观点不谋而合。通过中药干预晚期NSCLC的临床研究发现中西医结合治疗组显著改善晚期NSCLC患者的中医症状体力状况评分以及中位生存期较西医治疗组有统计学差异；中医药治疗晚期肺癌在延长生存期、改善症状、提高生存质量、减低毒副作用及价格低廉方面有明显优势。【小结】2013硕毕业考刘鹏理想的肿瘤治疗药物应该具有这样的优点：较高的抗肿瘤活性，不良反应少，且能提高机体免疫功能。中药复方治疗肺癌由于其富含多种化学活性成分可通过多途径多环节和多靶点实现其抗肿瘤作用，且相对低廉的价格，发挥辨证论治整体施治的优势。中医药在辨证论治的基础上结合现代医学综合治疗非小细胞肺癌是目前较为有效的治疗方案,对于不易手术、放化疗患者和晚期体质较弱的患者更为适用。中医药在改善肺癌患者症状、延长生存期、配合西医增效减毒、改善免疫状态、抗术后复发转移等方面有一定的优势,并取得国内医学界的认可。总之，肺癌治疗是一个复杂的过程，中医药治疗是我国肿瘤治疗的特色和优势，在中医辨证与辨病的基础上结合现代医学综合治疗肺癌是目前最佳的治疗方案。探索研究中医诊疗肺癌，尤其是晚期非小细胞肺癌，将促进中西医结合诊疗肺癌水平的进一步提高。化疗放疗、靶向药物及免疫治疗在晚期非小细胞肺癌中的研究进展一、化疗在非小细胞肺癌中的研究进展肺癌病死率无论男女均占恶性肿瘤病死率的第1位，严重威胁人类健康。肺癌可分为两大类：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。NSCLC占所有肺癌患者的80%～85%，近年来，随着分子生物学和药理学的不断发展，NSCLC的综合治疗及个体化治疗已取得明显进步。肺癌化疗的常用方式为新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗和维持治疗等。本段落主要讨论晚期非小细胞肺癌中的化疗研究进展。1.1晚期非小细胞肺癌的一线化疗20世纪80年代以来,肿瘤学界一致认为肺癌最为有效的药物是铂类,NSCLC治疗协作组Meta分析证实了铂类的价值,但未显示哪个方案更具优势。对晚期病变,铂类为基础的联合化疗与最佳支持治疗相比,可降低27%的死亡率,1年绝对受益率为10%。铂类联合老一代的化疗药物如植物碱、MMC、VP-16等,有效率增加,但较单药铂类对生存影响有限。20世纪90年代逐渐出现了DOC、PTX、NVB、GEM、CPT-11等新一代治疗非小细胞肺癌的化学药物。目前公认,新药联合铂类是晚期肺癌且PS评分较好患者标准姑息治疗方案。与老药相比,新药有效率提高,毒副作用减少;与BSC相比,延长生存期;新药联合DDP与单药DDP或DDP联合老药相比,不仅仅提高有效率而且延长生存期。新药联合铂类较单用新药延长了生存期,提高了有效率。有Meta分析显示非铂类方案较铂类方案没有明显的优势。是否3药联合能产生更好的效果呢?基于药物潜在的协同作用原理,肿学家一直试图能从3药中找出更为有效的方案,遗憾的是,3种细胞毒药物仅增加毒性,对生存却未见好处;更令人失望的是,标准的2药方案联合给予厚望的靶向治疗药物如irresa、tarceva等也同样是未见好处的结果。研究表明新药与铂类组成的二药方案间,毒副作用各异,疗效相似,耐受性尚好。各新药毒副作用主要表现为:DOC易引起骨髓抑制,NVB神经、血管毒性和骨髓抑制,PTX有较明显的肌肉关节疼痛、脱发、过敏等,GEM易致血小板减少。因此,这些化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌得到广泛认可,第三代含铂双药方案已成为当今治疗转移性NSCLC的标准方案。一线肺癌化疗周期数一般认为4周期较为适宜,疗效和耐受性好者可给予6周期。已有多项研究对比了非含铂的联合方案对比含铂方案疗效差异。一项荟萃分析纳入了16项随机对照研究来比较非含铂的第三代化疗药物组合方案与含铂的第三代化疗药物组合方案之间的疗效差异，结果显示虽然在客观缓解率上非含铂方案不劣效于含铂方案（RR=0.99，P=0.81），但是PFS方面含铂方案仍优于非含铂方案（HR=1.06，P=0.03），说明含铂方案仍优于非含铂方案。第三代含铂2药方案已成为当今治疗转移性NSCLC的标准方案,但化疗疗效似已达到平台期。2009年，随着多项新药临床试验的完成，一线治疗的手段和模式有了新的突破——含铂两药化疗模式不再是唯一的一线治疗手段，化疗联合靶向、靶向单药正逐步成为一线治疗的选择。而仅仅根据肿瘤分期和体力状况选择方案的手段也已被个体化治疗所替代，包括肿瘤组织亚型诊断和以EGFR突变为代表的基因检测都将为选择方案提供参考。例如Ⅲ期2013硕毕业考刘鹏临床试验ECOG4599研究以紫杉醇/卡铂（TC）方案联合贝伐单抗比较TC方案，结果显示，联合贝伐单抗比单纯化疗疗效显著提高，该研究分别从总生存率（OS）、疾病进展时间（PFS）和总有效率（ORR）3个方面进行比较，都取得了显著优势。研究证实抗血管生成药物包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素和参一胶囊,它们在一线治疗中的地位在于和标准的化疗方案联合应用,并在此基础上提高一线治疗的临床疗效并延长患者的生存期,同时作为维持治疗在标准的4～6个周期后进行继续治疗,以此延长患者的无疾病进展时间。此外，大型Ⅲ期随机临床试验FLEX(first-lineerbituxinlungcancer)证实了西妥昔单抗作为一线化疗联合用药的地位。介于以上结果,美国NCCN非小细胞肺癌指南在2009年把西妥昔单抗纳入