3第三章灭菌制剂与无菌制剂02

济宁医学院教案2006~2007学年第1学期所在单位药学系教研室药剂教研室课程名称药剂学授课对象2004级药学专科1班授课教师王保国职称助教教材名称《药剂学》第五版2006年9月1教案首页教学章节第三章灭菌制剂与无菌制剂第二节至第三节讲授内容第二节注射剂第三节注射剂的制备学时分配2学时教学目的掌握注射剂的附加剂。掌握渗透压的调节。掌握注射用水的概念及质量要求。掌握热原的概念、性质、污染途径及除去方法。掌握注射剂的制备过程。掌握过滤的概念。熟悉过滤原理、方法、影响因素及过滤器教学重点注射剂的附加剂。注射用水的概念及质量要求。热原的概念、性质、污染途径及除去方法。过过滤滤的的概概念念。。教学难点渗透压的调节。注射剂的制备过程。过滤原理、方法、影响因素及过滤器教学方法讲授法、演示法、比较法、提问法、多媒体辅助教学法教具准备计算机多媒体设备、自制Powerpoint课件、手写讲稿等参考资料教材：崔福德主编，《药剂学》第五版，人民卫生出版社，2003年7月奚念朱主编，《药剂学》第三版，人民卫生出版社，1994年张汝华主编，《工业药剂学》第一版，中国医药科技出版社，1998年9月教学后记本次课是药剂学第三章第二次课，涉及注射剂及其制备的基本概念与基本原理的内容。需对基本概念（如注射用水、热原）、基本原理（如渗透压的调节、注射剂的制备过程）、设备的使用等加强理解记忆。该课内容丰富实用，多举一些事例、模型，会更加直观，更容易理解掌握。本次课是本章的重点，需要对该知识加强学习。要注意知识的复习与掌握。2教学过程教学活动教学内容学生活动备注【引入】【提问】【过渡】【提问】【板书】【新课】【幻灯】【讲述】【板书】【讲述】【板书】【讲述】【板书】【讲述】上次课我们学习了第一节概述部分，包括灭菌、无菌、灭菌制剂、无菌制剂、灭菌与无菌技术等知识。什么是灭菌、无菌、灭菌制剂、无菌制剂？现在我们开始学习灭菌制剂与无菌制剂的代表剂型——注射剂的相关知识。列举注射剂名称第二节注射剂一、概述注射剂俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末等类型。注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成，是临床应用最广泛的剂型之一。注射给药是一种不可替代的临床给药途径，对抢救用药尤为重要。近年来，脂质体、微球、微囊等新型注射给药系统已实现商品化，无针注射剂亦即将面市。㈠注射剂的分类和给药途径⒈注射剂的分类(1)溶液型：水溶液和油溶液，如安乃近注射液(2)混悬型：水难溶性或要求延效给药的药物，可制成水或油的混悬液。如醋酸可的松注射液等。(3)乳剂型：水不溶性药物，根据需要可制成乳剂型注射液，如静脉营养脂肪乳注射液等。(4)注射用无菌粉末：粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，如青霉素、阿奇霉素、蛋白酶类粉针剂等。⒉给药途径(1)皮内注射(intradermalroute)ID：注射于表皮与真皮之间，一次剂量在0.2m1以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液等。(2)皮下注射(subcutaneousroute)SC：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，用量为1～2m1。皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感，故具有刺激性的药物混悬液，一般不宜作皮下注射。(3)肌内注射(intramuscularroute)IM：注射于肌肉组织中，一次剂量为1～5m1。注射油溶液、混悬液及乳浊液具有一定的延效作用，且乳浊液有一定的淋巴靶向性。(4)静脉注射(intravenousroute)IV：注入静脉内，一次剂量自几毫升至几千毫升，多为水溶液。平均直径1μm乳浊液，可静脉注射。致红细胞溶解或蛋白质沉淀的药液，不宜静脉给药。(5)脊椎腔注射(vertebracavalroute)：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内，一次剂量一般不超过10ml。脊椎腔注射剂必须等渗，pH值在5.0～8.0之间，注入时应缓慢。(6)动脉内注射(intra-arterialroute)IA：注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂(7)其他：包括心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射以及鞘内注射等。㈡注射剂的特点1、药效迅速、作用可靠。回顾思考回答举例回答回答正确3教学过程教学活动教学内容学生活动备注【板书】【讲述】【过渡】【过渡】【板书】【讲述】【提问】【举例】【板书】【讲述】【板书】【讲述】2、适于病情严重或不宜口服用药的病人。3、适于不宜口服的药物。4、发挥局部定位作用。5、注射给药不方便，且产生疼痛。6、制造过程复杂，生产费用大，价格高。需要特殊的给药器械(注射器等)，严格无菌以及不同的注射技术。㈢一般质量要求1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、无热原：鲎hou试剂法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：不引起组织刺激性和发生毒性反应。5、渗透压：输液要求等渗、等张性。6、pH:4-9。7、稳定性：具有物理和化学稳定性，安全有效。8、降压物质：符合规定，确保用药安全。在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问题。如何应对？以上学习了注射剂的定义、分类、特点、给药途径、质量要求等。注射剂是如何组成的呢？则要学习注射剂处方组分的知识二、注射剂处方组分(一)注射用原料注射剂必须采用注射用原料，且必须符合药典或国家药品质量标准。获得注射用原料后，为防止批号间的质量差异，用于生产前需做小样试制，各项检验合格后方可使用。不用注射用原料可以吗？反面事例——2006年齐齐哈尔二药事件(二)注射用溶剂1.注射用水：(1)注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水(配制注射剂)；(2)灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水(注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)；(3)纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水(配制普通药剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制)。2.注射用油(油性注射剂只能供肌内注射)(1)植物油：压榨植物的种子或果实制得。麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；10℃时应保持澄明。碘值79-128；皂化值185-200；酸值不大于0.56。注射用油(2)油酸乙酯(aethylisoleas)：与脂肪油混溶，贮藏会变色，加抗氧剂，如含37.5%没食子酸丙酯、37.5%BHT(二叔丁对甲酚)及25%BHA(二叔丁对甲氧酚)的混合抗氧剂用量为0.03%(v/v)效果最佳，可于150℃、1h灭菌。(3)苯甲酸苄酯(ascabin)：能与乙醇、脂肪油混溶思考回答思考回答能够正确回答正确回答4教学过程教学活动教学内容学生活动备注【板书】【讲述】【回顾】【板书】【讲述】【板书】【讲述】矿物油、烃不被吸收，不能供注射用。3.其他注射用非水溶剂(1)乙醇：能与水、甘油、挥发油等混溶，作注射溶剂浓度可达50％，但超过10％时可能会有溶血作用或疼痛感。(2)丙二醇(propyleneglycol,PG)：与水、乙醇、甘油混溶，常用量10％-60％，皮下或肌注时有局部刺激性，供静注或肌注。(3)聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)：与水、乙醇混溶，PEG300和PEG400均可做注射溶剂，由于PEG300的降解产物可能会致肾病变，因而PEG400更常用。(4)甘油(glycerin)：与水、乙醇混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶，由于粘度和刺激性较大，不能单独做注射溶剂用，常用浓度1％-50％。(5)二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)：与水、乙醇混溶，对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液。连续使用时，应注意其慢性毒性。2006年齐齐哈尔二药事件，加深记忆(三)注射剂的主要附加剂定义：为确保注射剂安全、有效、稳定，除主药和溶剂外加入的其他物质。1.注射剂附加剂的主要作用（1）增加药物的理化稳定性；（2）增加主药的溶解度；（3）抑制微生物生长；（4）减轻疼痛或对组织的刺激性等。2.常用附加剂pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。(1)缓冲剂醋酸(0.22%)，醋酸钠(0.8%)；枸橼酸(0.5%)，枸橼酸钠(4.0%)；乳酸(0.1%)；酒石酸(0.65%)，酒石酸钠(1.2%)；磷酸氢二钠(1.7%)，磷酸二氢钠(0.71%)；碳酸氢钠(0.005%)，碳酸钠(0.06%)。(2)抑菌剂苯甲醇(1-2%)、羟丙丁酯和羟丙甲酯(0.01-0.015%)、苯酚(0.5-1.0%)、三氯叔丁醇(0.25-0.5%)、硫柳汞(0.001-0.02%)。(3)局麻剂利多卡因(0.5-1.0%)、盐酸普鲁卡因(1.0%)、苯甲醇(1-2%)、三氯叔丁醇(0.3-0.5%)。(4)等渗调节剂氯化钠(0.5-0.9%)、葡萄糖(4-5%)、甘油(2.25%)。(5)抗氧剂亚硫酸钠(0.1-0.2%)、亚硫酸氢钠(0.1-0.2%)、焦亚硫酸钠(0.1-0.2%)、硫代硫酸钠(0.1%)。(6)螯合剂EDTA-2Na(0.01-0.05%)。(7)增溶剂，润湿剂，乳化剂聚氧乙烯蓖麻油(1-65%)、聚山梨酯20(0.01%)、聚山梨酯40(0.05%)、聚山梨酯80(0.04-4.0%)、聚维酮(0.2-1.0%)、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)、PluronicF-68(0.21%)。(8)助悬剂明胶(2.0%)、甲基纤维素(0.03-1.05%)、羧甲基纤维素(0.05-0.75%)、果胶(0.2%)。5教学过程教学活动教学内容学生活动备注【板书】【讲述】【比较】【板书】【讲述】【举例】【板书】【讲述】【举例】【板书】【讲述】【强调】【过渡】(9)填充剂乳糖(1-8%)；甘氨酸(1-10%)；甘露醇(1-10%)。(10)稳定剂肌酐(0.5-0.8%)；甘氨酸(1.5-2.25%)；烟酰胺(1.25-2.5%)；辛酸钠(0.4%)。(11)保护剂乳糖(2-5%)；蔗糖(2-5%)；麦芽糖(2-5%)；人血白蛋白(0.2-2%)。(四)注射剂的等渗与等张调节1、定义(1)等渗溶液(isoosmoticsolution)：指与血浆渗透压相等的溶液，属物理化学概念。(2)等张溶液(isotonicsolution)：指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。等渗与等张溶液的区别2、渗透压的测定与调节溶液中质点数相等者为等渗。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。（1）冰点降低数据法一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。W=(0.52-a)/b式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量；a为药物溶液的冰点下降度数；b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。例：配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.12×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48(%)即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。（2）氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量指与1g药物呈等渗的氯化钠质量例：配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18，则：氯化钠的量=(0.9-0.28×2)×200/100=0.68g葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调节等渗。（3）等张调节在新产品的试制中，