3革兰阳性菌的诊治

革兰阳性菌的诊治北京协和医学院北京协和医院感染内科刘正印内容•常见的革兰阳性菌•常见革兰阳性的耐药情况•革兰阳性菌感染的诊断•治疗革兰阳性菌的药物•革兰阳性菌感染的治疗策略常见的革兰阳性菌葡萄球菌•凝固酶阳性葡萄球菌：•金黄色葡萄球菌•中间葡萄球菌•猪葡萄球菌•凝固酶阴性葡萄球菌•表皮葡萄球菌•溶血葡萄球菌：尿道感染、血流感染•腐生葡萄球菌：尿道感染（女，仅次于大肠杆菌）•瓦氏葡萄球菌：•里昂葡萄球菌：IE、骨髓炎、脑膜炎、腹膜炎、导管相关的血流感染•施氏葡萄球菌：•孔氏葡萄球菌：血流感染，肺部感染•头状葡萄球菌：主要是IE链球菌•β溶血性链球菌（A）、非β溶血性（γ）链球菌、草绿色（溶血性）链球菌和罕见链球菌β溶血性链球菌非β溶血性链球菌草绿色链球菌化脓性链球菌肺炎链球菌变异链球菌群无乳链球菌马肠链球菌唾液链球菌群停乳链球菌婴儿链球菌血链球菌群马链球菌猪链球菌缓症链球菌群咽峡链球菌巴黎链球菌咽峡炎链球菌群星群链球菌海豚链球菌肠球菌•粪肠球菌•屎肠球菌•鸡肠球菌•鸟肠球菌•铅黄肠球菌•蒙特肠球菌•盲肠肠球菌•耐久肠球菌•临床分离的粪肠球菌约80%～85%，屎肠球菌约15%～20%，是尿路感染、胆囊炎、腹膜炎、血流感染、IE、脑膜炎、伤口感染和各种机会性感染的致病菌。其他常见的G+球菌•微球菌•藤黄微球菌•玫瑰微球菌•变异微球菌…•罗氏菌属•孪生球菌•乳球菌•差异球菌•引起脑膜炎、肺炎、血流感染、脓毒性关节炎、脑脓肿、心内膜炎、眼炎常见革兰阳性的耐药情况院内G+菌耐药现状•葡萄球菌金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌（hVRSA）万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）凝固酶阴性的葡萄球菌耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌(MRSCoN)对甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN)肠球菌屎肠球菌粪肠球菌肺炎球菌对青霉素耐药的肺炎球菌PRPP中介的肺炎球菌PIPP敏感的肺炎球菌PSPPVRE金葡菌耐药的变迁金葡菌青霉素1940s青霉素耐药金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素200620021990s万古霉素耐药肠球菌(VRE)1997万古霉素耐药金葡菌(VRSA)斯沃利奈唑胺万古霉素耐(药)量(MBC/MIC)万古霉素中耐金葡菌(VISA)20001.LiñaresJ.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl4):8–152.MMWRMorbMortalWklyRep1997;46:624–6253.HiramatsuKetal.Lancet1997;350:1670–16734.MMWRMorbMortalWklyRep2002;51:565–5675.JonesR.ClinInfectDis2006;42:S13–S24hVISA1996金黄色葡萄球菌染色体mec盒的特点(SCCmecTypes1-V)SCCmectypes型金葡菌的感染源金葡菌产生PVL毒素I院内少见II院内少见III院内少见IV社区常见V社区未知*PVL：杀白细胞毒素社区获得性MRS（CA-MRSA）•社区获得性MRSA，与HA-MRSA在分子遗传学上有区别，属于SCCmec分型中的IV、V型（staphylococcalcassettechromosome)。对β内酰胺类抗生素耐药,但无其他非β内酰胺类的耐药基因。•1997年在纽约首先发现。CA-MRSA能够感染健康人，能产生杀白细胞毒素（PVL）其感染的后果更为严重。•CA-MRSA在拥挤的监狱中颇为流行，易在男同性恋皮肤接触中传播，运动员、军人、小学生、新生儿也是感染的高危人群。CA-MRSAHA-MRSASCCmec分型IV、VI、II、III杀白细胞毒素+—耐药ß内酰胺类多重耐药PVL•溶细胞毒素•直接作用与细胞膜:–多形核中性粒细胞–巨噬细胞–单核细胞*PVL：杀白细胞毒素肠球菌耐药•耐万古霉素肠球菌（VRE）是指对万古霉素等糖肽类抗生素耐药的肠球菌（万古霉素MIC≥32ug/ml）。•机制：VRE通过改变肽聚糖前体D-丙胺酰-D丙氨酸，使万古霉素失去作用位点，导致万古霉素耐药。这种改变是由一组耐药基因簇决定的，分6型：vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG。•肠球菌万古霉素耐药可分为两类，一类是固有耐药（VanC天然耐药），见于鹑鸡球菌、铅黄球菌和黄色肠球菌；另一类是获得性耐药，常见于屎肠球菌和粪肠球菌，vanA、vanB、vanD、vanE、vanG均可引起耐药。•VanA：染色体上，诱导高水平耐药，也可又质粒介导，从一肠球菌染色体转移另一菌株。对万古霉素和替考拉宁呈高水平耐药。•VanB：质粒携带，对万古霉素低到高度耐药。•VanC：质粒携带，表现对万古霉素低水平耐药。耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)•1967年：第一株PRSP，逐渐上升。•不同地区间耐药率差异大，上海杭州北京西安•对阿莫西林/克拉维酸和三代头孢菌素敏感。•多重耐药：红霉素、四环素、SMZCO、氯霉素•机制：核糖体靶位点的改变；主动外排机制增强；产生修饰酶。PRSP•对青霉素G耐药(MIC0.1,1.0)：头孢曲松或头孢噻肟。大剂量青霉素(1000万U)或氨苄西林(阿莫西林)大多对非脑膜感染有效。亚胺培南、头孢吡肟、头孢呋辛亦有抗菌活性，美罗培南较亚胺培南差。加替沙星、莫西沙星也有好的活性。•对青霉素G耐药(MIC2.0)：万古霉素±利福平；非脑膜可选用：头孢曲松/噻肟，大剂量氨苄西林、亚胺培南、美罗培南或一种有活性地氟喹诺酮。•对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、SMZco耐药：万古霉素±利福平。60~80%对克林霉素敏感，左氧、莫西、加替体外有活性革兰阳性菌感染的诊断痰涂片革兰染色培养•血及无菌体液–正确评价凝固酶阴性葡萄球菌培养阳性•清洁中段尿–常见的为大肠埃希菌、其次为肠球菌•分泌物–污染的可能性•引流液坏死性肺炎心内膜炎骨髓炎金黄色葡萄球菌—深部感染毛囊炎脓肿蜂窝织炎金黄色葡萄球菌----皮肤软组织感染特殊葡萄球菌感染•TSS（toxicshocksyndrome）中毒性休克综合征：金葡菌的外毒素TSST-1所致，葡萄球菌肠毒素b或c也可引起。高热、弥漫性红斑皮疹，1-2周后在手掌和脚趾处脱皮、休克、呕吐、腹泻等，黏膜充血、肌肉疼痛、定向障碍或意识改变；脑脊液无异常。常发生感染性休克、ARDS等脏器功能衰竭。•病死率3-6%，月经期感染者更高。•绝经期、男性、儿童也可发生。特殊葡萄球菌感染•SSSS（staphylococcalscaldedskinsyndrome）葡萄球菌皮肤烫伤样综合征：一种全身表皮剥脱性皮炎，常由产剥脱性毒素的金葡菌所致，多见于新生儿及5岁以下的儿童，成人及其罕见。•首先为局部皮肤感染，有轻微发热，继之出现弥漫性红斑和大水疱，最后大疱破裂，在皮肤上形成红色剥脱面，类似烫伤。•受累部位炎症反应轻微，可找到少量细菌。凝固酶阴性的葡萄球菌感染•溶血葡萄球菌：尿道感染、血流感染•腐生葡萄球菌：尿道感染（女，仅次于大肠杆菌）•瓦氏葡萄球菌：•里昂葡萄球菌：IE、骨髓炎、脑膜炎、腹膜炎、导管相关的血流感染•施氏葡萄球菌：•孔氏葡萄球菌：血流感染，肺部感染•头状葡萄球菌：主要是IE链球菌感染•链球菌肺炎•急性咽峡炎-扁桃体炎•皮肤软组织感染：•丹毒•蜂窝织炎•猩红热•链球菌性中毒休克综合征（STSS）•感染性心内膜炎•急性细菌性脑膜炎猪链球菌感染•单纯败血症•中毒休克型–美国CDC1993年制订链球菌中毒性休克综合征•脑膜炎/脑膜脑炎型•混合型肠球菌感染•尿路感染•败血症和心内膜炎•腹部与盆腔感染•脑膜炎•新生儿脓毒血症•其他治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物WeigeltJA.etal.AmJInfectControl.2010Mar;38(2):112-20.G+菌既往药物新型药物•金葡菌•肺炎链球菌•肠球菌•万古霉素•复方新诺明•四环素类•利福平•夫西地酸•利奈唑胺•奎奴普汀/达福普汀•替加环素•达托霉素已上市的对G+的抗菌药化合物类型上市情况适应症美国欧洲日本达托霉素新型上市上市上市G+菌(MRSA)引起SSSIs替加环素四环素类上市上市上市G+菌(MRSA)引起SSSIs多尼培南碳青霉烯类上市上市上市金葡绿脓肺链院内感染达巴万星糖肽类上市上市2009G+菌(MRSA)引起SSSIsceftobiprole头孢类上市20092010MRSA-HAP和SSSIs赛红霉素酮内酯类上市20092010大环内酯和青霉素耐药RTIs克拉普林DHFR抑制剂上市20092010G+菌(MRSA)引起SSSIs泰拉万星糖肽类上市上市2009G+菌(MRSA)引起SSSIs•糖肽类•Dalbavancin为替考拉宁的衍生物，对于MRS、NPSSP、VRE抗菌效果优于万古霉素及替考拉宁，但对于VRSA效果稍差•雷莫拉宁（Ramoplamin）抑制细胞壁合成过程中的转糖基酶和转糖基反应抗菌活性均优于万古霉素及替考拉宁，与万古霉素等其他糖肽类抗生素无交叉耐药，对MRSA及VRE均有效，对万古霉素中敏或甲硝唑耐药的艰难梭菌也具抗菌活性•奎奴普丁／达福普汀：MRS、PRSP、屎肠球菌大多敏感，包括VRE，而粪肠球菌则多耐药酯肽类–达托霉素（daptomycin）和革兰阳性细菌细胞膜不可逆结合在钙离子帮助下分子末端插入细胞膜快速将细胞膜去极化•K＋流出•破坏离子－浓度梯度细菌细胞死亡细菌多重生物系统破坏，DNA,RNA,和蛋白质合成被抑制对MRSA、GISA、VRE、PRSP均具良好抗菌作用，对革兰阴性菌无效。噁唑烷酮类—利奈唑胺•独特的抗菌作用机制–通过与细菌50S核糖体亚基23S核糖体RNA结合，阻止70S初始复合物的形成而抑制细菌蛋白质的合成•与其他类抗菌药物间几乎没有交叉耐药•口服给药吸收迅速，生物利用度为100%，故口服或静脉内给药无需调整剂量甘氨酰环类–替加环素(tigecycline)和30S核糖体次单元相结合，抑制细菌蛋白质转译作用，阻止肽链的合成。革兰阳性菌及革兰阴性菌均可具良好抗菌作用。对多重耐药的革兰阳性球菌MRSA、PRSP均具抗菌活性，也包括对万古霉素中度敏感金葡菌（GISA或VISA）、对万古霉素耐药的屎肠球菌（VRE)。其他•新氟喹诺酮类如吉米沙星、西他沙星•新的头孢类：Ceftaroline、ceftaroline-avibactam（Ceftaroline/AVI）革兰阳性菌感染的治疗策略经验性治疗药物的四大因素宿主特点药物PK/PD感染部位当地流行病学TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324根据感染部位选择经验性治疗药物-1感染部位主要致病菌检出率(%)推荐药物尿路感染(重度急性肾盂肾炎)•肠杆菌科细菌–大肠埃希菌•铜绿假单胞菌•肠球菌属•葡萄球菌属60-70408154头孢曲松或头孢他啶(如怀疑铜绿假单胞菌感染)±氨基糖苷类腹腔脓毒症•G-菌–大肠埃希菌–铜绿假单胞菌•G+菌–肠球菌属•厌氧菌–拟杆菌属•真菌6040303020302020厄他培南(如不存在铜绿假单胞菌感染风险)抗假单胞菌三/四代头孢菌素+甲硝唑亚胺培南或多利培南(高风险患者)±氟康唑±氨基糖苷类(如发生休克)TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324根据感染部位选择经验性治疗药物-2感染部位主要致病菌检出率(%)推荐药物院内肺炎•肠杆菌科细菌•铜绿假单胞菌•金黄色葡萄球菌•肺炎链球菌•流感嗜血杆菌30-4017-307-153-54-6抗假单胞菌β-内酰胺类±氨基糖苷类±糖肽类或利奈唑胺(怀疑MRSA感染)肺炎(不伴MDR致病菌感染风险)•金黄色葡萄球菌•肺炎链球菌•流感嗜血杆菌•其他G-菌•厌氧菌45920204无抗假单胞菌活性的三代头孢±大环内酯类Textoris