44氨基糖苷类抗生素15.

第44章氨基糖苷类抗生素Chapter42TheAminoglycosides•Nephotoxocity肾毒性•Ototoxicity耳毒性•Auditory听力的•Vestibular前庭的aminoglycosides链霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin新霉素neomycin庆大霉素gentamicin小诺霉素micronomicin阿司米星astromicin西索米星sisomicin天然来源SelmanA.WaksmanSelmanA.Waksman•氨基糖苷类中最早被发现的是链霉素。众所周知，青霉素是Fleming在偶然中发现的。链霉素是否也是一个偶然的发现呢？当有了第一个抗生素发现的偶然，人们就不会守株待兔，被动地等待下一个偶然的出现。链霉素是在特意寻找抗结核药物的时候，由乌克兰裔美国微生物学家、生物化学家Waksman于1943年发现的。后来的研究证实，链霉素对多种青霉素无效的微生物能发挥抗菌作用。Waksman因此于1952年获得了诺贝尔生理学或医学奖。•可见，无论是偶然的发现还是刻意的寻找，只要付出努力，就能做出成绩。希望同学们在学习和生活中，都做个有心人。aminoglycosides半合成品阿米卡星amikacin地贝卡星dibekacin阿贝卡星arbekacin半合成品奈替米星netilmicin依替米星etilmicin异帕米星isepamicinCommonPropertiesofAminoglycosides第一节氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应OR8NH2R7HCNHR3OHNH2OOHR5OHNHR4R6R1NHR2OOStructureofaminoglycosidesIIIIII氨基糖苷类的化学结构由2个或3个氨基糖分子通过氧桥与非糖部分结构连接成苷。结构中富含氨基，呈碱性，带多个正电荷，属于多聚阳离子，极性大。这些化学性质与该类药物的抗菌作用和体内过程密切相关。aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌谱(antibacterialspectrum)：1.对需氧G-杆菌作用强大2.大部分对铜绿假单胞菌有效除外链霉素、大观霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌谱(antibacterialspectrum)：3.对G+、G-球菌有一定作用4.少数对结核杆菌有抗菌作用链霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：1.属静止期杀菌药2.对需氧菌有效，对厌氧菌无效（天然耐药）aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：3.有浓度依赖性4.有初次接触效应（firstexposureeffect,FEE）aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：5.有明显的抗菌后效应（postantibacterialeffect,PAE）6.在碱性环境中抗菌作用增强Aminoglycosidesantibacterialmechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成干扰细菌胞浆膜通透性aminoglycosidesTarget:核糖体30Ｓ亚基细菌蛋白质合成rRNAAP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶移位酶肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成1.起始阶段：抑制70S始动复合物形成2.肽链延伸阶段：造成ｍRNA密码错译，合成无功能的蛋白质3.终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosides与核糖体30S亚基结合干扰细菌蛋白合成的全过程aminoglycosides﹒NEWREPORTBorisFrancois,etal.CrystalstructuresofcomplexesbetweenaminoglycosidesanddecodingAsiteoligonucleotides:roleofthenumberofringsandpositivechargesinthespecificbindingleadingtomiscoding.NucleicAcidsResearch,2005,33(17):5677–5690结果表明，虽然所研究的6种aminoglycosides在环和所带正电荷的数目上不同，能与Ａ位的寡核苷酸结合的部位为20～31个，但是在环Ｉ、II上有8个氢键的形成是高度保守的。Aminoglycosides可通过环Ｉ插入Ａ位的RNA螺旋中，形成异常的碱基配对，从而引起ｍＲＮＡ的密码子被错误的翻译。细菌核糖体真核细胞核糖体aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用G-cellenvelopeaminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制干扰细菌胞浆膜的通透性离子吸附作用插入异常膜蛋白aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成全过程干扰细菌胞浆膜的通透性•总之，目前认为aminoglycosides的抗菌机制就是通过作用于核糖体30Ｓ亚基，抑制蛋白质合成的全过程，以及干扰菌体细胞膜的通透性来发挥抗菌作用的。这两方面的机制具有协同作用。•细菌细胞膜通透性的增加，增加了aminoglycosides进入细胞内的量，更易于作用于核糖体上的靶点，抑制蛋白质合成的作用；而合成的异常蛋白质插入到膜上，又促使细菌细胞膜通透性的增加。氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱图41-1氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’3’mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶modifyingenzymeAcetylase,AC乙酰化酶Adenylase,AD腺苷化酶Phosphorylase,P磷酸化酶ONHCCH(CH2)2NH2OOOOHONH2OHOHCH2OHHHONH2NH2HOHCOHOHOHHCHONH2NH2HOHCH2OHNH2OHOHNH2NH2HOOOOOHCR1NHR2NH2H3CNHCH3OHOHNH2NH2HOOOOOInthefigure:ACADACACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢPACACxADADxOHH3CHNC2H5NH2OHOHNH2HOOOOONHCH3HCNH2HxACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACPⅡPⅠACACxxxxxxADADxxacetylase;protectedfromenzyme.phoshorylase;adenylase;gentamicinamikacinnetilmicintobramycinONHCCH(CH2)2NH2OOOOHONH2OHOHCH2OHHHONH2NH2HOHCOHOHOHHCHONH2NH2HOHCH2OHNH2OHOHNH2NH2HOOOOOHCR1NHR2NH2H3CNHCH3OHOHNH2NH2HOOOOOInthefigure:ACADACACACACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢPACACACACxADADADADxOHH3CHNC2H5NH2OHOHNH2HOOOOONHCH3HCNH2HxACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACPⅡPⅠACACxxxxxxADADxxacetylase;protectedfromenzyme.phoshorylase;adenylase;gentamicinamikacinnetilmicintobramycinaminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药膜对药物通透性降低(非特异性耐药机制)G-cellenvelopeaminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药膜对药物通透性降低靶位改变aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性Jun-ichiWachino,KunikazuYamane,etal.NovelPlasmid-Mediated16SrRNAMethylase,RmtC,FoundinaProteusmirabilisIsolateDemonstratingExtraordinaryHigh-LevelResistanceagainstVariousAminoglycosidesANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2006,50(1):178–184aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：产生钝化酶降低膜对药物通透性改变靶位aminoglycosides·Summary1.抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。2.抗菌特点：①属静止期杀菌药；②需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；③有浓度依赖性；④有FEE；⑤有PAE；⑥碱性环境中作用增强。3.抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细胞膜的通透性。4.细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位1.耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋主要不良反应相似机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损耳毒性的预防•询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力•避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用•H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用•老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用•避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用——抗组胺药2、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞防治：避免合用增加肾毒性药物，定期检查肾功，尿量240ml/8h停药监测血药浓度，调整给药方案避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；主要不良反应相似3神经肌肉阻滞作用与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭机制：阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递防治：葡萄糖酸钙、新斯的明不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生4、变态反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上