4化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求

附件4化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求申报资料正文及撰写要求3.2.P.1剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3）说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.2产品开发详细提供包括原研药或者被仿制药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。3.2.P.2.1产品开发目标说明产品开发目标。如为仿制药，说明原研药或者被仿制药上市情况成份用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂和制剂质量特性。3.2.P.2.2处方组成3.2.P.2.2.1原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.2.2辅料说明辅料是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。3.2.P.2.3处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容），辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。3.2.P.2.4生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、生产工艺、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下：批分析汇总批号生产日期生产地点规模生产工艺收率样品用途样品质量含量杂质其他指标3.2.P.2.5制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品的理化性质、质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。3.2.P.2.6包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：项目包装容器配件注2包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）（2）阐述包材的选择依据（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究在常规制剂稳定性考察基础上，需根据相关要求进行必要的相容性研究，可以参考相关指导原则进行研究。3.2.P.2.7相容性提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。3.2.P.3.2批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成份用量过量加入执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。（3）主要的生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的药品。如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。（4）拟定的大生产规模及依据：通常可以结合生产设备情况、工艺研究与验证情况、临床试验/BE试验样品的生产规模等拟定大生产规模。如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量（包括临床试验/BE试验样品），应提供充分的放大研究与验证的依据。3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。详细提供界定关键工艺步骤和工艺参数的研究资料，提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。列出中间体的质量控制标准及质量标准拟定依据，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.2.P.3.5工艺验证和评价对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围、关键工艺步骤和工艺参数的确认等。其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。对无菌制剂，应提供灭菌/除菌生产工艺验证资料，包括完整详细的验证报告。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。3.2.P.4原辅料的控制提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。成分生产商批准文号执行标准工艺过程中溶剂的使用与去除如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。3.2.P.5临床试验/BE试验样品的生产情况提供临床试验/BE试验样品的批生产记录、主要生产设备的型号、生产厂、关键技术参数、正常的批量范围，详细说明临床试验/BE试验样品的生产设备、处方工艺、批量、关键工艺步骤和工艺参数的控制、中间体的控制等与拟定的生产线的异同点，并分析这些差异是否会影响产品的质量，提供相应的研究验证资料。3.2.P.6制剂的质量控制应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。3.2.P.6.1质量标准按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。并与其他药典标准（如，CP、BP、USP、EP等）进行比较。检查项目方法（列明方法编号）放行标准限度货架期标准限度性状鉴别降解产物溶出度含量均匀度/装量差异残留溶剂水分粒度分布无菌细菌内毒素其他含量3.2.P.6.2分析方法详细提供质量标准中各项目的检查方法及其筛选、优化的过程。3.2.P.6.3分析方法的验证按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：有关物质检查方法——HPLC法的建立检测条件确定依据色谱柱流动相波长检测时间已知杂质的控制方法…有关物质方法学验证结果项目可接受标准验证结果专属性辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；……线性和范围应针对各特定杂质进行验证定量限、检测限应针对各特定杂质进行验证。如杂质A的检测限为1ng；杂质B的检测限为2ng；…准确度应针对各特定杂质进行验证精密度重复性、中间精密度、重现性等溶液稳定性耐用性色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性…3.2.P.6.4批检验报告提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。提供临床试验/BE试验样品的检验报告。3.2.P.6.5杂质谱分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。可以表格形式整理，示例如下：杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制策略及/是否定入质量标准杂质控制限度对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。3.2.P.6.6质量标准制定依据提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。自拟质量标准与可参考的同品种质量标准的比较，示例如下：项目自拟标准ChPUSPBP…性状鉴别检查项目1项目2…含量测定提供和已上市原研发厂产品进行的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。示例如下:样品项目上市产品（批号）自制品批号批号批号性状外观……检查酸碱度有关物质重金属……含量与上市产品杂质比较研究的结果示例如下：样品杂质（含量）上市产品（批号）自制品批号批号批号已知杂质杂质A杂质B杂质C……其他单个杂质总杂质明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品。3.2.P.7对照品提供研究过程中使用的所有对照品的相关资料，包括主成分对照品和杂质对照品。对于药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号、检验报告等。对于其他来源的外购对照品或者自制对照品，应详细提供制备方法、结构确证资料、质量标准、含量和纯度标定过程、检验报告等。3.2.P.8稳定性3.2.P.