3-苯基-4-氯甲基-1,2,5-恶二唑-2-氧化物的合成

论文评阅结果：论文评阅人：广州医学院成人高等教育专升本毕业论文3-苯基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物的合成姓名：陈丽年级专业班：10药本学号：2010504045论文提交时间：2012年8月广州医学院成人高等教育专升本毕业论文目录摘要...................................................................1关键词..................................................................1第一章研究背景........................................................2第二章原料简介.........................................................3第三章合成路线设计....................................................4第四章实验部分........................................................73.1试剂和仪器......................................................73.2实验步骤........................................................8第五章结果与讨论......................................................84.1环合反应........................................................84.2氯代反应........................................................84.3分离纯化........................................................9第六章结论...........................................................9参考文献...............................................................10广州医学院成人高等教育专升本毕业论文13-苯基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物的合成摘要目的：研究NO供体型H3受体拮抗剂合成中间体3-苯基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物的合成路线。方法：以肉桂醇为原料，通过环合得到3-苯基-4-呋咱甲醇，然后氯代，得到目标物3-苯基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。结果：制得产品3-苯基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物的总收率为20.1%。结论：本方法操作步骤较多，但考虑到原料易得，反应条件温和，可以通过进一步的实验研究来提高产率，完善合成路线。关键词NO供体H3受体拮抗剂环合氯代3-苯基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物广州医学院成人高等教育专升本毕业论文2第一章研究背景NO分子是最近发现的一种在体内有着广泛生理调节作用的内源性信息分子[1]。其调节作用包括形成记忆、控制饮食、支气管扩张、血小板再生、胰岛素敏感性、勃起功能障碍、肺动脉高压、惊厥、调节睡眠等[2,3]。目前研究出的得以广泛应用的NO供体有很多类型，其中呋咱氮氧化物（Furoxan）和苯并呋咱氮氧化物（Benzofuroxan）是一类重要的NO供体。组胺在哺乳类动物体内分布广泛，参与多种重要的生理和病理过程，迄今已发现的组胺受体有四种亚型：H1、H2、H3及H4受体[4]，其中H3受体因为具有多种重要的生理功能，其相关药物的研究已逐渐成为热点。随着近年来在开发H3受体拮抗剂方面研究的进一步深入。通过药理实验发现H3受体拮抗剂在治疗诸如阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD)、肥胖、疼痛、癫痫、精神分裂症、帕金森病、药物滥用、焦虑、躁动、有关酸性疾病[5-9]及在控制食欲、改善认知能力、排除记忆障碍、改善情绪、提高睡眠质量等生理和病理性疾病方面都有不同程度的作用[10,11]。鉴于NO供体可以在体内释放出NO+或NO-,,进而发挥其很多的药理作用。加上前述的的许多非咪唑或咪唑类的H3受体拮抗剂的药理作用与此有许多相关之处。依此思路，设计与合成一系列偶联NO供体的非咪唑类H3受体拮抗剂就成为一种开发新的H3受体拮抗剂的有效途径。目标物3-苯基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物（1）是一种重要的呋咱氮氧型的一氧化氮供体，其类似物3-甲基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(2)和3-苯基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物除可直接在体内释放出NO，参与调节生物体内多种重要的生理作用外，还可以通过偶联现有的药物或其它活性化合物，产生协同作用[12-15]，如偶联H3受体拮抗剂所得的化合物能够表现很好的H3受体拮抗活性和较强的NO-依赖性的肌肉松弛活性，其类似物的药理活性已得到实验证明[16,17,18]。因此两药物在新药研究方面具有潜在的应用价值，随着相关研究的进一步深入，化合物（1）和(2)将在更广泛的领域发挥重要的作用。广州医学院成人高等教育专升本毕业论文3第二章原料简介肉桂醇（英文名称：Cinnamicalcohol）为白色晶体，溶于乙醇、丙二醇和大多数非挥发性油，难溶于水和石油醚，不溶于甘油和非挥发性油，有类似风信子与膏香香气，有甜味。物理性质密度:1.044g/mL熔点:31-35℃沸点:250℃(lit.)闪点:126℃折射率(n20/D):1.5819制备1、桂醛还原法在1份质量的苄醇中加入0.01份铝屑，加热至60℃反应放出氢气，温度升高至180℃，至停止放出氢气为止。苄醇铝溶液经冷却、过滤后加入到苄醇和桂醛的混合物(质量1：1)中。在0.0027MPa的条件下加热至沸，在80℃和回流比3～4下蒸出反应生成的苯甲醛，同时补加苄醇。直到蒸出理论量95%的苯甲醛后停止加料，并蒸出剩余的苄醇，然后蒸出肉桂醇粗品。再经减压精馏，收集117℃(7kPa)馏分，即为肉桂醇。2、苏合香脂皂化法桂醇以桂酸桂酯的形式天然存在于秘鲁香脂、安息香脂和苏合香脂中。将苏合香脂在10%的氢氧化钠溶液中加热皂化5h，再用乙醚萃取出水解产物桂醇，最后经减压蒸馏提纯而得肉桂醇。3、工业制法以乙醇或甲醇作为溶剂，在碱性介质（PH=12－14）中加入硼氢化钾，完全溶解后，在12～30℃以下滴加肉桂醛，肉桂醛滴加完毕后继续反应至反应完全，加丙酮分解过量的硼氢化钾，用盐酸或稀硫酸调PH值到7，升温常压回收乙醇或甲醇，完毕降温到40～50℃静置分层，分掉下层废水得肉桂醇粗品，将肉桂醇粗品减压蒸馏得肉桂醇成品，本方法工艺简单，生产成本低，无污染，产品质量稳定可靠，生产肉桂醇的收率可高达90%。桂皮主要用作为香精香料在食品添加剂使用，但由于其化学结构可以作为有机合成中间体使用。目前，可用来制备肉桂基氯,是用来制备长效多功能的血管收缩拮抗剂广州医学院成人高等教育专升本毕业论文4脑益嗪的优良原料,同时,肉桂基氯也可以用来合成抗病源性微生物药萘替芬和抗肿瘤药物托瑞米芬.二盐酸氟桂利嗪是一种钙拮抗剂,也可用肉桂基氯来合成.肉桂醇也是用来制备香料桂酸桂酯的原料.本次实验选用肉桂醇作为原料，基于其化学结构及其经济性考虑。目前，肉桂醇市场价格约为47000--54000元/吨，作为制备药物合成中间相对不高，经济可接受性较高。国内主要以武汉肉桂酸制造厂的南箭和武汉远成共创科技有限公司的远成两大品牌为主，但供货商较多来源稳定可靠。第三章合成路线设计化合物3-苯基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(1)的合成方法文献报道的制备方法不是很多，但其类似物3-甲基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物（2）的合成路线有报道[19]，可作为参考，如下：广州医学院成人高等教育专升本毕业论文5Route1:Route2:从上述合成路线可知，以3-甲基-4-呋咱甲酸乙酯（3）为原料，经硼氢化钠还原后在进行氯代而得到化合物（2）。但是采用这种制备方法其所用的起始原料3-甲基-4-呋咱甲酸乙酯不易得到，3-甲基-4-呋咱甲酸乙酯文献报道的合成制备途径有两种[20,21]。其合成路线见Fig2.路线一是以3-甲基-4-呋咱甲酸为原料，通过与乙醇发生酯化反应成酯，然后在还原得到3-甲基-4-呋喃甲醇，最后在氯代得到化合物（2），其实这一途径所采用的起始原料3-甲基-4-呋咱甲酸也不是很容易得到，因为若要合成它一般也至少还需要两步化学反应。这样一来要合成化合物（2）将会有很多步，必将大大限酸为原料，通过与乙醇发生酯化反应成酯，然后在还原得到3-甲基-4-呋喃甲醇（4），最后在氯代得到化广州医学院成人高等教育专升本毕业论文6合物（2），其实这一途径所采用的起始原料3-甲基-4-呋咱甲酸也不是很容易得到，因为若要合成它一般也至少还需要两步化学反应。这样一来要合成化合物（2）将会有很多步，制约该化合物产率的提高。路线二是以(Z)-3-硝基-2-丁烯酸乙酯或(E)-3-硝基-2-丁烯酸乙酯为原料，首先经与叠氮化物发生加成反应后，然后消除脱去一分子溴化氢，得到（Z）-3-硝基-2叠氮基-2丁烯酸乙酯，最后通过加热环合而得3-甲基-4-呋咱甲酸乙酯（3）。这一合成制备途径也同时具有步骤过多，起始原料不易制备的缺点，因而我们在实验过程中没有给予进一步的研究。不管从以上哪种路线合成3-甲基-4-氯甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(2)或其类似物目标物(1)，都得经过四步以上的化学反应，这样不但会导致目标化合物的产率大大降低，而且还会使实验操作过程更繁琐。为此，在参考了文献报道（2）的另一类似物3-甲基-4-溴甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物的合成方法后[13]，我们通过采取以巴豆醛为原料经加成环合得到3-甲基-4-呋咱甲醛（5），经硼氢化钠还原得（4），然后氯代得到（2）。其合成路线见Fig3.：通过以上关于化合物（2）的几条合成路线的讨论，参照化合物（2）最终较简便的合成路线（如Fig3），以肉桂醇为原料，通过环合得（6），然后氯代能够得到目标物（1），而且中间不需要使用硼氢化钠还原，相比而言更加简化，其合成路线见Fig4.通过采用这种制备方案不但很成功的合成了（1），提高了其收率，还大大地简化了整个实验的操作步骤，使合成此化合物进度大大加快。为其在相关领域的应用奠定了很好的实验基础。广州医学院成人高等教育专升本毕业论文7第四章实验部分3.1试剂和仪器3.1.1所用试剂试剂级别厂家肉桂醇化学纯上海双香助剂厂石油醚（60-90）分析纯天津市恒兴化学试剂制造厂二氯甲烷分析纯天津市东丽区天大化学试剂厂吡啶分析纯成都金山化学试剂有限公司乙酸乙酯分析纯国药集团化学试剂有限公司无水硫酸钠分析纯国药集团化学试剂有限公司硅胶（200-300目）层析用国药集团化学试剂有限公司冰醋酸分析纯武汉市江北化学试剂有限责任公司亚硝酸钠分析纯武汉市江北化学试剂有限责任公司二氯亚砜分析纯天津市博迪化工有限公司3.1.2所用仪器仪器厂家RE-5299旋转蒸发器巩义市予华仪器有限责任公司无级调速搅拌器D-971型郑州长城科工贸有限公司紫外分光光度计ZF-6型郑州长城科工贸有限公司YP1201N电子天平上海精密科学仪器有限公司广州医学院成人高等教育专升本毕业论文83.2实验步骤3.2.13-苯基-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物的合成在一250ml配备温度计和恒压滴液漏斗的四颈瓶中加入10.8克肉桂醇，加入20ml冰醋酸溶解，室温搅拌下滴加新制饱和的亚硝酸钠水溶液，控制温度在15-20℃范围内，一小时左右加完。滴完后在室温下继续反应，TLC检测反应物肉桂醇是否反应完全，反应混合液呈