3欧立停对偏头痛的治疗作用研究

利扎曲普坦对偏头痛的治疗作用研究摘要：偏头痛是一种比较常见的机体功能紊乱疾病，主要是由比较大的个人和社会压力造成的。目前，一般推荐曲坦类药物用于偏头痛的急性治疗，效果显著。利扎曲普坦是第二代曲坦类药物，有药片和口腔崩解片等剂型，相对于同类药物，它有多种优势。利扎曲普坦在胃肠道可以被快速吸收，与其他曲坦类药物相比，可以更快的达到最大的血药浓度，快速解除头痛。临床实验证明，相对于用于偏头痛急性治疗的其他口服偏头痛特效药，利扎曲普坦的功效至少与这些药等同，或者效果更显著，并且对于多发性偏头痛疗效维持更久。利扎曲普坦具有较好的耐受性，受到了病人更多的认可和青睐。利扎曲普坦的有效性和耐受性可以更好的提高病人的生活质量。值得注意的是，曲坦类药物中有三种接近于假定的理想型药物，多属性决策模型，整合了病人和医生进行治疗的临床数据，它证实利扎曲普坦就是其中之一。因此，利扎曲普坦用于偏头痛的急性治疗，它的有效性和耐受性作用已经被确定。关键词：利扎曲普坦；血清素受体激动剂；曲坦类药物；急性偏头痛前言研究背景和流行病学偏头痛是一种比较常见的机体功能紊乱疾病，在全球，大约有3%-22%的女性和1%–16%的男性受到此病的困扰（LiptonandBigal2005）。美国的一个大型调查报告结果显示，大约有18.2%的女性和6.5%的男性得了偏头痛疾病，这些人中，有62%每个月至少会经历一次剧烈头痛(Lipton,Stewart,etal2001)。无先兆偏头痛是偏头痛最常见的一种临床亚型，与先兆性偏头痛相比，发生频率更高，机体功能更加失调(HCS2004)。无先兆偏头痛是一种反复发作的头痛，头痛会持续4小时到三天，发作时至少伴随以下病症的2种：一侧性头痛，搏动性头痛，体力活动使头痛加剧，发作性中度或重度(HCS2004)。无先兆偏头痛患者常出现恶心、呕吐、畏光、畏声等症状(HCS2004)。偏头痛给患者、患者的朋友和家人以及社会在经济、生活质量等方面都带来了很大的负担，直接的经济花费包括：看医生、急诊设备的应用、以及处方药和非处方药(LiptonandBigal2005)。另外，还有一些间接的经济花费，比如卧病不起、工作效率低下，这些大部分都由患者及其老板来承担(Huetal1999)。据1995年以前的一项研究估计，在一些西欧国家，用于偏头痛的年花费大约是每个患者590欧元，更主要的是造成生产力损耗(BergandStovner2005)。据估计，在美国，因为头痛（包括但不仅限于偏头痛）所造成的生产力损耗每年大于190亿美元，而偏头痛至少占了130亿美元(Huetal1999)。若干研究表明，无论是偏头痛发作期间还是之后都会降低人们的生活质量(LiptonandBigal2005).英国和美国的人口调查研究表明，偏头痛给患者的家人也带来了较大的影响(Liptonetal2003)。另外，对偏头痛患者的一项调查发现，对于偏头痛的急性治疗感到“非常满意”的人数不到1/3(LiptonandStewart1999)。因此，偏头痛还有一个主要的医疗保健问题，治疗条件的改进还有很大的空间去完善。目前的治疗方法对于偏头痛的急性治疗有很多失败的治疗方案。非甾体抗炎药、非麻醉镇痛药、复合镇痛药对轻度到中度偏头痛患者可能比较适合，而那些中度到重度症状或者对合适剂量的镇痛药反应较小的患者就需要偏头痛特效药，或者用更大效力的非特异性药物，比如，麻醉镇痛药，尽管后者用量受限(SilbersteinandfortheUSHeadacheConsortium2000;Goadsbyetal2002)。止吐药常被用于治疗偏头痛发作时的恶心、呕吐症状，另外还可以通过改善胃能动性来促进口服偏头痛药物的吸收。偏头痛特效药（作用靶点是神经血管）中最主要的两种是麦角衍化物和曲坦类药物。麦角衍化物麦角胺和双氢麦角胺被用于偏头痛的急性治疗已经很多年了，然而，它们有很多局限性，比如：因为这些药物受体选择性比较低，会造成非特异性的血管收缩和其他一些副作用（如恶心和呕吐），另外，这些药物还缺乏与此相关的有效性数据(Tfelt-Hansen,Saxena,etal2000)。随着偏头痛病理学认识的提高，进而推动了选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）受体激动剂（曲坦类药物）的发展，这种受体激动剂可以激活5-HT1B和5-HT1D受体。目前，曲坦类药物已经比麦角衍化物优先被偏头痛患者所选择，因为它具有选择性的药理作用以及比较强的功效和安全性能等优点(Goadsbyetal2002)。舒马普坦是用于偏头痛治疗的第一个曲坦类药物，常被作为基准抑制剂，以便以后的曲坦类药物与之相比(Ferrarietal2002)。虽然临床实验显示，舒马普坦和新的第二代曲坦类药物在有效性和耐受性方面只有相对比较小的差异，但这些差异在临床上被认为和个别病人是有关系的(Ferrarietal2002)。本文就利扎曲普坦5-10mg药丸和口腔崩解片，一种第二代曲坦类药物，可以进行偏头痛急性治疗的依据进行了综述。药理学动物和临床前实验5-HT1B/1D受体激动剂利扎曲普坦的药理学功能主要是抗偏头痛作用，机制有：调节颅内血管收缩(Longmoreetal1998)，阻止三叉神经中感受伤害的神经传递(Cumberbatchetal1997)，阻止神经源性硬脑膜血管舒张和血浆蛋白外渗(Williamsonetal1997;Williamsonetal2001).临床前研究表明，利扎曲普坦可以使得人离体颅（中脑膜）动脉血管收缩(Longmoreetal1998)，EC50（达到血管收缩最大程度的50%所需要的浓度）为90nM，此浓度相当于健康人口服5-10mg利扎曲普坦所达到的最大血药浓度(30–70nM)(Sciberrasetal1997)。据说，利扎曲普坦的血管收缩功能主要是通过5-HT1B受体发挥作用的(Longmoreetal1998;GoadsbyandHargreaves2000)。对健康志愿者的一项研究表明，利扎曲普坦可以显著的降低脑血流量以及动脉到毛细血管的血流量，这正好与大脑动脉血管收缩功能以及小动脉自动调节效应没有变化相一致(Okazawaetal2005)。另一项健康志愿者研究发现，服用40mg利扎曲普坦对局部脑血流量没有影响(SperlingandTfelt-Hansen1995)。另外，与预处理或者无痛值相比，利扎曲普坦没有显著改变无先兆偏头痛患者的脑血流率，这证明了药物对脑血管的安全性(Gorietal2005)。虽然，像其他曲坦类药物一样，在体外研究中，利扎曲普坦会感染人离体冠状动脉Longmoreetal1997;MaassenVanDenBrinketal1998)，但是，引起这种效果的EC50(700–1000nM)(Longmoreetal1997)如此之高，以至于在患者正常的冠状动脉循环中，利扎曲普坦治疗性的血浆浓度不太可能会造成心肌缺血(MaassenVanDenBrinketal1998)。10mg利扎曲普坦对正常受试人的外周动脉仅显示出了最低限度的暂时的血管收缩作用(Tfelt-Hansenetal2002).药代动力学口服片剂之后，利扎曲普坦可以快速地几乎完全(~90%)的被胃肠道吸收，绝对生物利用度47%，主要是由于适度的首过代谢造成的(Vyasetal2000)。健康受试者服用10mg利扎曲普坦片剂之后，大约1–1.5小时(tmax)可以达到最大的血药浓度(Sciberrasetal1997;Goldbergetal2000;Vyasetal2000)，这个时间要短于其他有效的曲坦类药物(Ferrarietal2002)。利扎曲普坦的血浆半衰期(t1/2)相对较短，大约2–2.5小时(Sciberrasetal1997;Leeetal1999;Goldbergetal2000;Vyasetal2000)。对健康男受试者的药物代谢动力学研究显示，服用多倍剂量（每2个小时服用3倍的剂量，连续4天），并没有出现预期的利扎曲普坦蓄积(Goldbergetal2000)。虽然利扎曲普坦口腔崩解片的吸收率(平均tmax为1.6–2.5hours)稍低，但它跟药片具有相同的药物代谢分布(Merck&CoInc.2003)。新陈代谢是利扎曲普坦主要的排泄途径，肾脏清除率仅占总血浆清除率的25%(Vyasetal2000)。利扎曲普坦主要通过单胺氧化酶A代谢，相当于泌尿代谢产物的51%(Vyasetal2000)。利扎曲普坦的清除率男性大约比女性高25%（血浆清除率分别是1042vs821mL/min），然而，这跟临床没有关系(Leeetal1999)。重要的是，利扎曲普坦的平均血浆浓度和tmax并不会因为偏头痛（及相关的胃潴留）的发生而受到影响(Cutleretal1999)。据研究，健康受试者服用利扎曲普坦之前进食会增加曲线下面积(AUC)20%，同时延迟药物吸收，但最大浓度和tmax值并没有显著的变化(Chengetal1996)。大龄患者（年龄≥65岁）的利扎曲普坦药代动力学与年轻患者的相似(Mussonetal2001)。因为，利扎曲普坦排泄的主要途径-氧化脱氨反应是通过单胺氧化酶A催化的，因此细胞色素p-450的抑制剂像预期那样对利扎曲普坦的药物代谢动力学会产生极轻的影响(Vyasetal2000)。服用普萘洛尔的患者会表现出血浆利扎曲普坦浓度增大(Goldbergetal2001)，可能反映出了利扎曲普坦代谢过程中单胺氧化酶A的竞争性抑制剂水平。因此，服用普萘洛尔的病人建议降低利扎曲普坦的剂量（见病人支持-疾病管理部分）。临床研究有效性在偏头痛治疗的临床实验中，推荐的药物有效性评价包括治疗后2小时处于无痛状态的病人百分率、治疗后2小时头痛症状缓解（即降低头痛强度，从重度或中度降到中度或没有）、持续的无痛反应率（即2小时内在没用援救药物的情况下的无痛状况或者48小时内偏头痛的复发率）、头痛反应的时间或者无痛状况（即头痛发作的速率）以及在治疗的2小时内对援救药物的需要(Tfelt-Hansen,Block,etal2000)。5-10mg利扎曲普坦在偏头痛急性治疗中的有效性已经通过随机、双盲、安慰剂对照实验清楚的确定了(Visseretal1996;Gijsmanetal1997;Goldsteinetal1998;Tealletal1998;Tfelt-Hansenetal1998;Ahrensetal1999;Bomhofetal1999;Pascualetal2000;Kolodnyetal2004)。在随机、双盲、安慰剂对照实验中，4814位病人在经历过至少1次头痛之后开始接受治疗，第七代III元分析结果显示，治疗后2小时内，10mg利扎曲普坦在疼痛减轻、无痛状况、恶心、畏光、畏声和功能残疾方面明显比安慰剂有效（p0.001，与所有对照组相比）(Ferrarietal2001)。而且，与安慰剂对照组相比，利扎曲普坦给药组病人头痛减轻(18%vs37%,respectively,p0.001)和无痛(7%vs25%,p0.001)维持24小时以上的数量明显增多。这些实验结果已经通过一项大的公开自由性研究进一步证实(Göbeletal2001)。在随机对照研究中，10mg利扎曲普坦与口服舒马普坦50mg或者100mg(Visseretal1996;Goldsteinetal1998;Tfelt-Hansenetal1998;Kolodnyetal2004)、佐米曲普坦2.5mg(Pascualetal2000)、那拉曲坦2.5mg(Bomhofetal1999)、麦角胺-咖啡因2mg/200mg(Christieetal2003)至少一样有效或者更优，有效性评价参数包括2小时内头痛减轻或无痛、2小时内身体机能改善状况以及头痛到疼痛减轻需要的时间（如表1，图1），与对照治疗组相比，利扎曲普坦给药组病人头痛复发率相同，然而，此端点的统计分析通常很难完成，因为头痛复发率是以最初的