4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成

4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备（Biginelli反应）【实验目的】1、掌握Biginelli反应的原理和4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备方法。2、了解利用无毒离子液体[BMIm]Sac催化Biginelli反应。3、进一步熟悉重结晶的操作步骤。【实验内容】一、背景资料及反应原理3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮及其衍生物是重要的医药中间体，可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等[1]。此外，以前人们得到的海生生物碱中也含有二氢嘧啶酮[2]。这些生物碱是HIVgp-120-CD4有效的抑制剂[3]。1893年Biginelli首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯三组分以乙醇作为溶剂在浓盐酸的催化下“一锅煮”得到3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮[4]。并命名该类反应为Biginelli反应。其主要不足是反应时间长（18h）、产率较低（20～50%）。近年来，为了改进这一反应，化学家们做了大量的研究工作，主要方法有Lewis酸催化如BF3·OEt2,VCl3,LaCl3·7H2O,Yb(OTf)3,Bi(OTf)3,Zn(OTf)2,InCl3,InBr3,LiBr等[5]，ShaabaniA.等人[6]用NH4Cl催化该反应，在无溶剂条件下也取得了很好的结果。其它方法如微波促进、酸性蒙脱石KSF等方法也有报道[7]。邓友全等[8]使用（BMImBF4）和（BMImPF6）、Gholap等[9]使用（HBImBF4）已对Biginelli反应进行了改进，但Swatlowski等[10]在近期报道了含氟阴离子的毒性，其在离子液体中是使用最广泛的阴离子。因此，本实验使用新型无毒的糖精作为阴离子，并且在无溶剂的条件下“一锅煮”合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。反应方程式为：H2NNH2OH3COEtOONNHHOEtOOH3CCHO该反应的机理为：首先是芳醛与尿素之间发生缩合反应，类似于Mannich反应得到中间体1；之后酰亚胺盐2作为亲电体与β－二羰基化合物发生亲核加成反应得到中间体3；最后3中的酮羰基与尿素中的氨基加成，脱水生成目标产物。NH2NH2OPhCHOPhOHNHNH2O1H+-H2OPhHNHNH2O2-H+EtO2CMeOEtO2CMeOPhNHH2NO3-H2ONNHOHMeCO2EtPh二、仪器及药品仪器：50mL圆底烧瓶、球形回流冷凝管、布氏漏斗、25mL烧瓶、磁力搅拌器药品：苯甲醛2.1g(0.02mol)、尿素1.8g(0.03mol)、乙酰乙酸乙酯2.6g(0.02mol)、[BMIm]Bror[BMIm]Sac两滴、无水乙醇、石油醚三、实验步骤在50mL圆底烧瓶中依次加入尿素1.8g、苯甲醛2.1g、乙酰乙酸乙酯2.6g(1)，离子液体2滴(2)，装上回流冷凝管，在磁力搅拌的条件下，缓慢升温至100℃(3)，大约1h后，开始有大量白色固体析出，继续保温反应0.5h，停止反应(4)，过滤，滤饼用少量石油醚分2次洗涤(5)，抽滤所得的粗产品用无水乙醇重结晶后，得白色针状结晶(6)。熔点：204-205℃。注释：(1)注意加料顺序：由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发，所以应先加入尿素，再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，加完后应迅速安装冷凝管，进行反应。(2)离子液体的用量不易过多，否则会导致最后析出的固体粘稠，不易处理。(3)在搅拌下，将温度缓慢控制在100℃以内，使尿素溶解，体系变为澄清液体，如温度过高，会有副产物吡啶酮生成。PhCHOH2NNH2OH3COEtOONHEtOOH3CCH3OEtO(4)反应开始析出固体时，先不要急于停止反应，当有大量固体析出时，再停止反应，以提高产率。(5)用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及少量杂质。(6)该反应未加任何溶剂，且用环境友好的离子液体做催化剂，符合当今绿色化学的发展要求。四、思考题1、什么是Biginelli反应？它进行的前提条件是什么？2、石油醚洗涤的目的？附：参考文献1.(a)Kappe,C.O.Tetrahedron1993,49,6937–6963andreferencescitedtherein;(b)Kappe,C.O.;Fabian,W.M.F.;Semones,M.A.Tetrahedron1997,53,2803.2.Overman,L.E.;Robinowitz,M.H.;Renhowe,P.A.J.Am.Chem.Soc.1995,117,2657andreferencescitedtherein.3.Snider,B.B.;ChenJ.;Patil,A.D.;Freyer,A.TetrahedronLett.1996,37,6977.4.Biginelli,P.Gazz.Chim.Ital.1893,23,360.5.(a)Hu,E.H.;Sidler,D.R.;Dolling,U.J.Org.Chem.1998,63,3454;(b)Sabitha,G.;Reddy,G.S.K.K.;Reddy,K.B.;Yadav,J.S.TetrahedronLett.2003,44,6497;(c)Lu,J.;Bai,Y.J.;Guo,Y.H.;Wang,Z.J.;Ma,H.R.Chin.J.Chem.2002,20,681（路军，白银娟，郭延红，王振军，马怀让，中国化学，2002，20，681.）;(d)Ma,Y.;Qian,C.;Wang,L.;Yang,M.J.Org.Chem.2000,65,3864;(e)Adapa,S.R.;Alam,M.M.;Varala,R.Synlett2003,67;(f)Xu,H.;WangY.G.Chin.J.Chem.2003,21,327（徐晖，王彦广，中国化学，2003，21，327.）;(g)Ranu,B.C.;Hajra,A.;Jana,U.J.Org.Chem.2000,65,6270;(h)Fu,N.;Yuan,Y.;Cao,Z.;Wang,S.;Wang,J.;Peppe,C.Tetrahedron2002,58,4801;(i)Maiti,G.;Kundu,P.;Guin,C.TetrahedronLett.2003,44,2757.6.Shaabani,A.;Bazgir,A.;Teimouri,F.TetrahedronLett.2003,44,857.7.(a)Aghayan,M.M.;Bolourtchian,M.;Hosseini,M.Synth.Commun.2004,34,3335;(b)Kappe,C.O.;Kumar,D.;Varma,R.S.Synthesis1999,1799;(c)Bigi,F.;Carloni,S.;Frullanti,B.;Maggi,R.;Sartori,G.TetrahedronLett.1999,40,3465.8.(a)Peng,J.;Deng,Y.TetrahedronLett.2001,42,5917.(b)Peng,J.-J;Deng,Y.Q.Chin.J.Org.Chem.2002,22,71(inChinese).（彭家建，邓友全，有机化学，2002，22，71.）9.Gholap,A.R.;Venkatesan,K.;Daniel,T.;Lahoti,R.J.;Srinivasan,K.V.GreenChem.2004,6,147.10.Swatlowski,R.P.;Holbrey,J.D.;Rogers,R.D.GreenChem.2003,5,361.