5药物对神经系统的毒性作用(讨论课)

药物对神经系统的毒性作用第一节概述一、神经系统的组成和功能（略）二、生理学基础1.神经传递（1）突触传递：是神经系统细胞间信号流的一种主要形式。突触传递分为电突触和化学突触。（2）缝隙连接：又称电突触，是指电信号通过特殊的缝隙连接，直接从一个神经元传递至另一个神经元。（3）神经元间交互作用：发生在大量神经元胞体或突起紧密排列的部位（如海马、小脑皮质等）一个神经元兴奋时产生的局部电流可直接影响毗邻的神经元。2.神经递质神经递质是指一些在神经元的突触前膜向突触后膜起信息传递作用的化学物质，多为小分子的极性化合物，在中枢神经系统内合成。一般分为：（1）胆碱类：乙酰胆碱；（2）单胺类：儿茶酚胺，吲哚胺和组胺；（3）氨基酸类：兴奋性递质如谷氨酸，天门冬氨酸，抑制性递质如甘氨酸、γ-氨基丁酸；（4）神经肽类：下丘脑释放的激素类、神经垂体激素类、阿片肽类、垂体肽类、脑肠肽类；（5）其他类：一氧化氮、一氧化碳、花生四烯酸、血小板激活因子；3.神经系统受体按递质受体的激活引起突触后神经元产生生物效应的机制看，可将神经系统的受体分为两大家族：（1）与离子通道相偶联的受体（2）通过激活G蛋白和蛋白激酶途径而产生效应的受体4.与药物对神经系统毒性相关的神经系统结构和功能特点（1）血脑屏障的完整性（2）神经系统能量需求（3）轴索运输、髓鞘形成与维护（4）神经递质及神经传导（5）神经元损伤与修复第二节药物引起的神经系统损害及其机制药物神经毒性：药物引起神经系统功能和结构损伤的毒性称为神经毒性（neurotoxicity)。药物引起神经系统病变的类型：结构改变：神经组织的细胞、髓鞘及细胞内超微结构发生的病理改变。功能改变：引起感觉、运动能力紊乱。行为改变：神经系统毒性作用较敏感的指标，是中枢神经系统的综合功能的改变，表现出众多的行为异常。一、神经性毒物的作用特点1.受损表现出现早，表现多样。包括：综合功能紊乱，传导功能紊乱。2.发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感3.直接和间接损伤：CNS不仅受到毒物直接损害而发生功能和形态的改变，而且也受O2、血和低血糖的影响而间接受到损害。4.神经元的不可修复性：神经元一旦受毒物损害死亡，则损伤持续存在，其功能不能由其他神经元所代替。5.轴突的修复不全性：中枢神经轴突受毒物损害再生效果很差，周围神经系统中轴突再生也十分缓慢，且再生后功能也不完全。6.长神经干的修复需要较长时间。7.不同剂量下，神经系统可产生不同的反应。如抗抑郁药在低剂量下，产生兴奋作用，具有良好的治疗作用，但在高剂量下则产生抑制作用，甚至威胁生命。8.累积性毒性效应：多种神经毒物/药物会产生累积性毒性效应。如铅等重金属中毒。二、药物对神经损伤的类型(一)按神经毒性靶器官分类1、神经元损伤如神经元凋亡（阿霉素、前列腺素E2）、神经元损伤（如阿霉素、前列腺素E2。（表7-2）2、轴索损伤如轴索变性、轴索运输障碍（长春新碱、秋水仙碱可与微管蛋白结合）、轴索内线粒体肿胀破坏（如异烟肼）3、髓鞘损伤包括髓鞘层分离，选择性脱髓鞘作用。如胺碘酮、哌克昔林的周围神经毒性。(二)按神经系统损害的类型1、脑损伤2、脑神经损伤3、脊髓损伤4、神经-肌肉损伤5、精神症状第三节药物神经毒性机制（一）神经递质与神经毒性1、干扰神经递质的储存和/或释如利血平。利血平可与单胺类神经元（去甲肾上腺素神经能神经）末梢中囊泡膜上的胺泵结合，抑制其摄取单胺类递质，引起去甲肾上腺素耗竭，出现精神抑郁等不良反应。2、干扰神经递质的代谢如新斯的明的中枢神经毒性（二）受体与神经毒性药物对受体的阻断作用：阻断中枢多巴胺受体(氯丙嗪的椎体外系症状)、阻断中枢M-R（阿托品的中枢兴奋、幻觉）药物对受体产生别构效应：如麻醉药物氯胺酮，为中枢兴奋性受体NMDA受体(N-甲基-D-门冬氨酸)受体非竞争性拮抗剂，抑制大脑皮质和边缘系统的特定受体，可出现精神方面的不良反应，数天或数周。（三）细胞信号传导与神经毒性1、钙与神经毒性:递质释放，神经元兴奋2、cAMP与cGMP与神经毒性（四）影响离子通道产生毒性局麻药普鲁卡因、可卡因阻断Na+通道、K通道（五）直接毒性作用1、氨基苷类耳毒性，损伤内耳柯蒂器细胞2、高浓度青霉素脑水肿和颅内压增高有关。（六）药物变态反应疫苗，青霉素，利福平等。第四节药物神经毒性研究方法（略）