生物物理研究的个人心路历程(一)

▓443▓物理雙月刊（廿四卷三期）2001年6月生物物理研究的個人心路歷程(一)－與蒲慕明、葉公杼及詹裕農的訪談紀錄吳文桂國立清華大學生命科學院院長E-mail:[e-mail]1993年，我到美國維吉尼亞大學，針對離子通道，進行為期一年的進修研究，深深感受到神經科學進展的快速。鑑於當時國內相關領域仍在起步階段，神經科學的研究，即使在大力推展生物醫學的中央研究院內，似乎仍採取相當古典的態度，因此很想邀請幾位在國際已享盛名，但當時在國內卻仍默默無名的少壯派學者，如紐約哥倫比亞大學的蒲慕明及加州大學舊金山分校的詹裕農、葉公杼夫婦，抽空返國，一方面介紹神經科學的最新發展，另方面也讓更多的國內學生注意到真正有前瞻及國際觀的科學家，不要僅從報章雜誌閱讀過度渲染的不成熟研究成果，而對科學有不正確的了解。雖然，我的想法，因為各種因素並沒有很成功，但是努力與這些科學家接觸的結果，倒使我更加地佩服他們解決重要生物問題的科學態度。如今不到十年的光陰，這幾位我心目中，由物理踏入生物領域相當成功的科學家，已順利地先後受到肯定，獲選為中央研究院院士。只是基於默默工作的個性，他們很少在公開場合發表看法，以致不僅報章雜誌很少報導，就連國內學界也沒有多加注意，這對於年輕學子，尤其是物理系的學生，實在是個相當大的損失。兩年前，我一時興起，曾經錄下與他們針對研究的心路歷程的一些訪談，討論的內容相當廣泛，我想對生物物理有興趣的同學，如能有所接觸，應能獲益。在清華大學生命科學研究所畢業生，王心瑩同學，的協助整理後，底下就部分內容披露給雙月刊的讀者，分享他們智慧的結晶。蒲慕明訪談紀錄知道蒲慕明這個人，是我在清華大學物理系唸書（1973~1976）的事，但是真正認識，並且彼此開始有所互動，則是1993年我到美國維吉尼亞大學針對蛇毒細胞膜離子通道作用，進行為期一年研究的時候。蒲慕明，1947年生。在清華大學讀書期間，曾在李怡嚴老師的鼓舞下，翻譯G.Gamow「湯普金夢遊記－近代物理探奇」交由徐氏基金會出版。這本書，一直到三十年後的今天仍出版，而且幾乎每個書店都可在書架上找到。有趣的是，慕明告訴我，他曾數度希望於再版時，針對所發現的錯誤，加以訂正，但是出版商似乎不感興趣。不僅如此，▓444▓物理雙月刊（廿四卷三期）2001年6月1999年，劍橋出版社邀請R.Stannard，將這本Gamow的名著，補寫近代物理的最新進展，全新出版，我想這是個最佳時機，一方面進行錯誤更正，另方面也可讓中文讀者能夠有機會閱讀此書的新版。在設法與出版社聯絡的結果，才知道徐氏基金會亦擁有1999年新版的中文翻譯出版權，但是，事隔三年，我們在書架上看到的，卻是標明由1970年代，清華大學物理系「學士」蒲慕明所譯，1993年仍再版，並且「版權所有，不許翻印」的新書。國內出版社的現況，可見一般。我們現在知道，這位1970年畢業於清華物理系的學士，現任中央研究院院士，美國加州大學柏克萊分校生物系的講座教授，並兼任中國上海的神經科學研究所主任。1974年獲美國約翰霍普金斯大學博士後，曾經先後任教於加州大學爾灣分校，耶魯，哥倫比亞以及加州大學聖地牙哥分校。他的研究專長為生物物理與神經生物學，底下，就是慕明與我在2000年針對研究的心路歷程，生命科學的哲學理念，如何推動科學研究，科學教育，以及對台灣科學發展的觀察與建言。(一)科學研究的心路歷程吳：請你聊聊你自己的研究工作。早期你研究細胞膜上脂質及蛋白質的擴散與流動性質，是第一個成功做出細胞膜光漂白(photo-bleaching)實驗的人，由於蛋白質在二度空間細胞膜的運動性質，首度因你的實驗得以定量，並且可用類似布朗運動的熱統計原理來分析蛋白質的分子性質，在當時是生命科學的一大突破，因此，現在許多教科書都會提到這個實驗。完成那個研究之後，你轉向神經生物學領域，是不是可以請你介紹後來幾個重大的研究方向，以及你如何思考其他更深刻的問題？蒲：我本來學物理，這個背景對我有很大的影響，讓我在觀察生物系統時，跟一般學生物的人有不一樣的思考角度。除了實驗技術之外，由於我的數學、物理背景比較好，剛好研究膜上分子的擴散方式要用到一點數學，我可以處理得比較好，所以剛開始便選擇做「分子擴散」這個題目。那時候我對生物學的了解非常少，不過很有興趣，在做膜的擴散實驗時，看到表面的物理現象，就很想了解背後所隱藏的生物意義，想知道膜分子的擴散到底有什麼樣的生物功能，後來便往生物方面發展了。我本來只在單一細胞上做實驗，後來慢慢開始做細胞與細胞間的交互作用研究，進展到多細胞層次，實驗系統越來越複雜。舉例來說，我研究突觸（synapse）形成的機制，這是一個討論多細胞之間交互作用的問題，也等於是研究複雜的神經網絡到底如何形成。從研究脈絡來看，我從細胞層次研究得到基礎現象的描述，而為了研究這現象在生物體中到底有何意義，因此轉而以多細胞系統為研究對象，最後希望能用來解釋神經線路到底如何形成。現在看來，我的研究歷程似乎有脈絡可循，但事實上我在選擇研究途徑時，大多是靠著「機遇」。好幾次轉做另一個領域研究，基本上肇因於一些偶然的因素，例如隔壁實驗室做的題目吸引我的注意、對我有所引導等等。每個人走的道路都是獨一無二的，沒有哪一條路必定比較好。生涯常常是不能規劃的，最多只能想像大概的方向，很難事先作詳細的計畫。尤其▓445▓物理雙月刊（廿四卷三期）2001年6月是科學研究這條路，我覺得很大程度是靠機遇，看看當時你的手上有著什麼樣的工具。你必須仔細觀察四周環境，判斷哪些問題是你可以著手解決的，而解決後常會引出下一步的問題。不過，雖然說過去的經驗和環境很重要，但是我不否認個人因素也有很重要的主導力量，這是指自己是不是有很強烈的內在動機，每個會成功的人，一定要有內在想成功的動力。我個人認為，成功的內在因素，是不斷要求自己做出更好的成果。我的一些博士班同學，其實能力不見得比我差，但是後來發展有很大的差別，主要原因在於我有很強的成功動機，而且我相信我比大多數人還努力，促使我做了很多別人不會做的事。另外，在選擇生涯道路時，個性也是重要因素，這是從小養成的。在科學領域中，要成功一定要「膽大」，需要冒險犯難的精神。要做具有創新性的事情，必須嚐試許多途徑，由於很多途徑的失敗機率很高，這時就需要冒險精神，勇於選擇值得嚐試的途徑，而不是只選擇安全的實驗來做。我選的路跟別人不一樣，期間所歷經的中間階段，反映出從小個性養成的過程等各種因素，造成我在某些特殊情況下會做特殊的選擇。吳：你現在研究的題目：用人為方式控制神經細胞生長錐（growthcone）的生長，進而研究生長錐的生長模式，相當有意思。或許正可和你前面提到的「經驗與環境」以及「機遇」在研究方向所扮演的角色，相互呼應。例如，當細胞處於不同的生長階段，或是在細胞內有不同的生化狀態，生長錐會對同樣的訊號有不同的反應。似乎人和細胞對其未來的走向，會因內在狀態而選擇截然相反的方向。蒲：是的，生長錐生長發育過程會受到各種環境因素的影響，使胞內狀態有隨機的變化，例如cyclicAMP濃度不同，會造成生長錐對某一引導性分子(guidancefactor)產生不同的反應。吳：你對中國大陸、或可說華人的生命科學及生物物理研究領域作過很大的努力，也花費不少時間參與，是否也可談談你參與台灣科學活動的心路歷程，以及參與的過程。蒲：我最早由清華物理系畢業，對清華很有感情。拿到博士學位後，本來想申請回到那時清華剛成立的分子生物研究所，但因故沒有回來。後來有機會參與吳春放教授帶領的一個研討會（workshop），當時是1985年膜箝制（patchclamp）技術剛被開發出來，逐漸受到廣泛應用，我和吳春放覺得，也許可以辦一個討論「細胞神經生物學」的研討會，把一些最新最好的技術帶回台灣。研討會的內容包括電學方面的知識，以及實驗技術的課程與研習。生醫所剛成立時，吳成文和羅浩在紐約的一家餐廳，邀集一群在海外從事神經科學相關研究的科學家，希望大家能回台灣，幫忙生醫所發展神經科學研究計畫，那時我也參加討論。大家本來希望能像細胞生物學一樣，建立一個像接力賽般的研究計劃，當時參與討論的很多人，後來陸陸續續回到生醫所。我回生醫所則大多是發表演講或參加會議。1994年寒假我曾經在清華開了一門神經生物學的小講座（minicourse）。▓446▓物理雙月刊（廿四卷三期）2001年6月(二)對生物學研究科學基礎的看法吳：過去你在生命科學領域的研究工作，大多是關於膜的研究。細胞膜是決定細胞成為生物最基本功能單位的必要結構，細胞藉著外膜，與外界作用。但如果只有膜沒有基因卻也不能複製，因此兩者在細胞的生老病死上，扮演著同等重要的角色。只是，現在社會上提到生物學，幾乎只討論基因層次的問題。請問在這個背景下，如果基因體的研究已經完全解決，那麼下一個問題會是什麼？蒲：這是一個非常重要的問題。現在生物學可以說是「基因決定論」（geneticdeterminism）的天下，由於在過去幾十年裡，分子生物學研究獲致很大的成功，因而造成這種現象。「人類基因體計畫」（HumanGenomeProject）的完成，更加強了產生「基因中心觀點」（Gene-centricview），這種觀點認為只要將基因圖譜解讀出來，就可以解決所有問題，似乎細胞所有的功能全都記載在基因上。舉例來說，大部分人認為，生命發育的步驟完全記載在基因上，但事實上，從基因表現開始，直到發育成一大堆器官的組合，不只靠基因來指揮所有事件的發生，過程中一定受到許多外來因素影響。而外來因素不只是被動作用，它們會在許多情況下扮演積極介入的角色，甚至可能同時有許多外來因素影響，這些多重因素彼此交互作用，產生最後的發育結果。生命這麼複雜，絕對不只「基因組」這個單一的中央程式操控機制。大腦的發育是個很好的例子，大腦是由100億個神經細胞所組成的網絡系統，細胞之間的聯結網路是天文數字，訊息數量遠超過基因所能承載的程度。而且，神經細胞之間連結的專一性非常高，各式各樣的連結方式代表了各種訊息意義，而且連結方式大多數是三度空間構造，複雜的程度顯然不可能只記載在一度空間的基因組裡。研究基因記載的訊息，頂多只能知道細胞間有哪幾類連結方式、哪幾類細胞之間可以形成連結等，而發育過程中包含更多的環境因素，特定環境影響下造成某些特定細胞群的電活動，對特定的神經細胞網路形成有關鍵性的作用。人的大腦包含了太多的訊息在內，比黑猩猩的大腦不知複雜多少倍，然而人和黑猩猩基因序列的差別小於百分之二，顯然大腦的發育絕不只是靠基因訊息來決定。我認為基因載錄的訊息很可能只影響發育時間的長短，只要在控制發育時間的基因部份，使人類出生後的發育成熟時間拉長，各種複雜構造就有足夠的時間發展，可以比黑猩猩精密許多。拿人和黑猩猩的嬰兒來比較，出生時差別不是很大，但到了一歲，黑猩猩就已經大致發育成熟了，人類小孩則還要很長的時間緩慢成長，便有很多機會接受環境外來訊息的影響，慢慢塑造出精細的構造與功能。腦是最複雜的系統，必定接受許多外來訊息、不斷重塑及調整各種構造，光靠基因絕對沒辦法構成這麼複雜的結構。吳：簡而言之，基因僅決定生物分子作用的形態，原則，及發育的時段，但是要形成生物體的複雜結構，則有賴外來因素的積極與消極的介入。最近，一些生物學家，想探討到底生物體所需最少的基因，到底有多少，就如物理學家▓447▓物理雙月刊（廿四卷三期）2001年6月追問，到底需要有多少基本粒子就可以建構我們的物理世界，我想他們思考的基礎都是基於強調過度的化約主義(StrongReductionism)，同時也相信只要找到生物的基本元件，就可以了解生命的錯誤觀念的影響。又加上很多人喜歡討論哪些基因是好的、哪些又是不好的，事實上基因沒有好壞，不同的外在環境，而使其有不同的表現。也就是說，基因所載錄的訊息可能只與「表現過程」的控制有關，並未載錄詳細資訊，而資訊的來源便是外在環境！這就是「膜」之所以佔有重要地位的原因，因為膜是溝通細胞內外訊息的媒介，或可說是外來訊息的收集站。蒲：我想從神經科學的角度看這個問題，例如一個神經網絡要形成時，兩個細