22章慢性心功能不全.

Clinicalexample•病史：患风湿性心脏病10余年。近3月来出现心慌,气短,伴浮肿、腹胀，不能平卧。•体查：重病容,半卧位,颈静脉怒张,呼吸36次/分,两肺底可闻湿性罗音。心界向左右两侧扩大,心率130次/分,血压(110/80mmHg)。心尖部可闻IV级收缩期吹风样及舒张期雷鸣样杂音。肝脏在右肋下6cm可触及，有压痛，腹部有移动性浊音，骶部及下肢明显凹陷性水肿。彭军中南大学药学院药理学系治疗慢性功能不全的药物（Drugsforthetreatmentofchronicheartfailure）慢性心功能不全（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病,心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。心肌原发或继发收缩和/(或)舒张功能发生障碍充血性心力衰竭心输出量绝对或相对下降动脉系统供血不足不能满足代谢需要静脉系统淤血chronic(congestive)heartfailure,CHF主要临床表现：肺循环淤血体循环淤血心输出量不足肺循环淤血左心室收缩功能下降左室负荷过重→左室舒张末压增高左心顺应性下降→左房压增高，肺回流受阻是左心衰的主要表现特征：呼吸困难和肺水肿病理生理基础：左心衰引起的肺循环淤血是急性左心衰的严重表现机制：毛细血管流体静压增高毛细血管通透性增强（二）肺水肿（一）呼吸困难1.劳力性呼吸困难左心衰的最早期表现.2.端坐呼吸提示心衰严重3.夜间阵发性呼吸困难4.心源性哮喘急慢性心衰的急性发作体循环淤血表现：静脉压增高和内脏器官充血水肿。1.静脉淤血，静脉压增高（颈静脉怒张）2.水肿3.多器官淤血和功能障碍包括：肝淤血——肝脏肿大、肝功能异常胃肠淤血——食欲不振、消化吸收不良等肾淤血——肾排泄功能下降右心衰引起的体循环淤血心输出量不足组织器官缺血缺氧的一系列症状和体征：1.皮肤苍白或紫绀2.脑头昏、乏力、失眠，嗜睡、昏迷3.肾滤过功能降低4.休克电解质及酸碱平衡紊乱稀释性低钠血症、低钾血症、代谢性酸中毒等一、CHF时心肌的功能和结构变化1、功能变化影响心功能的因素：收缩性（Ca2+收缩性）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率①收缩功能障碍（心肌收缩性）②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心室压、±dp/dtmax；左、右室舒张末压、右房压）.2、结构变化①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化③心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态和功能改变）正常心脏横切面向心性心肌肥大室壁增厚，心腔缩小离心性心肌肥大心腔扩大，室壁也增厚二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活NE浓度升高：胞内Ca2+,心肌损伤血管收缩（后负荷）心率（耗氧量）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放与ET-1、生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌3、精氨酸加压素增多：收缩血管4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）三、受体信号转导变化1.1受体下调，密度2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs心脏对受体激动药敏感性，cAMP阻断药治疗CHF的依据?心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心脏肥大、变形心室重构静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）(ACEI，AT1拮抗药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节CHF药物治疗的演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，40~60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量治疗CHF药物的分类强心苷类地高辛等利尿药与血管扩张药噻嗪类、硝普钠等血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利等受体阻断药卡维地洛等其他治疗CHF药磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农钙增敏剂：匹莫苯钙通道阻滞药：氨氯地平受体激动药：多巴酚丁胺强心苷类cardiacglycosides来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。甾核Steroid不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用强度和时间）ChemicalstructureofDigoxin苷元aglycone(正性肌力)（C3、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD构效关系1.苷元：是强心苷作用的关键部位①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效②C14位β–羟基（强心必需)③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效）④甾核上“OH”数目影响药动学（OH多极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效数目多作用加强稀有糖维持久2.糖【体内过程】吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环(%)时间失时间方式(%)洋地黄毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝为主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h60-90%肾排毛花苷C20-3010-30min1-1.5d33h90-100%少毒毛花苷K2-55-10min6h19h100%肾排少【EffectandMechanisms】对心脏的作用•对心肌收缩力作用•对心率影响•对心肌耗氧量影响•心肌电生理特性影响•对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin）【药理作用】(一）对心脏的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)直接作用于心脏收缩加强、敏捷心律失常正性肌力强心苷治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease利诺丁受体（RyR）单通道活性抑制Na+,K+-ATPase抑制Na+,K+交换↓Cell内Na+短暂↑影响Na+-Ca2+交换机制C内[Ca2+]i↑Cell内Na+超负荷，失K+Ca2+超负荷迟后去极异位节律点自律性增加肌质网释钙钙内流增加诱导钠通道滑动传导模式3Na+2K+特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：直接抑制交感神经活性，并兴奋迷走神经；大量直接抑制窦房结意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好，利于CO；心肌自身供血↑；心肌获充分休息→心功能改善。2.负性频率作用（Negativechronotropicaction）↓窦房结自律性↓房室传导↓心房ERP↑浦肯野纤维自律性，↓ERP机制：抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓（少负）→自律性↑，ERP↓（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）与增加迷走神经活性有关3.对心肌电生理特性的影响地高辛电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↓ERP↓↓地高辛对心肌电生理的作用4.地高辛对心电图的影响治疗量•最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关。•P-R间期延长，说明房室传导↓•Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。•P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常RPQST↑正常心脏耗氧（1）对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;（2）CO↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;（3）负性频率→耗氧量↓→总耗氧量↓；5.对心脏耗氧量影响：(二)对神经系统及神经内分泌的作用①对神经系统作用•治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后•中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。②神经内分泌作用•Digoxin可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用3.对血管及肾脏的作用①血管作用：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑②肾脏作用：CO↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿。药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加CO①CO↑→缓解CHF时A供血不足症状②CO↑→肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解V淤血症状③CO↑→收缩末期心室残血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身V淤血症状（2）↓心肌耗氧量，改善心脏泵血功能【临床应用】一、治疗CHF：各型强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓；3.阵发性室上性心动过速：（现已少用)房扑房颤fff二、心律失常：不良反应与注意事项胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！！！①快速型心律失常：室早、二联律(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内钙超载及严重失K+有关。②过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。〔中毒救治〕停药！！①补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；/抑制迟后除极③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；⑤地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）2.血药浓度监测:地高辛3ng/ml(治疗浓度，0.5-2.0ng/ml),洋地黄毒甙45ng/ml（治疗浓度，13～25ng/ml）--停药；3.注意药物相互作用：奎尼丁：与组织结合处置换地高辛，因此可使90%患者血药浓度提高一倍：合用时减少地高辛用量30-50%。排钾利尿药：低血钾—加重毒性，注意补钾；钙阻滞剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—减量50%；肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。【中毒预防措施】给药方法经典给药法：较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loadingdose)的维持量法，可减少中毒发生率.•地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。利尿药(Diuretics)1.EffectsonCHF①↓血容量↓前负荷②血管扩张↓后负荷（促钠，↓血管内Ca2+）2.Clinicaluses：轻度CHF：噻嗪类急性或严重CHF：呋塞米/螺内酯血管扩张药