第三章生物碱ppt-Chapter9Alkaloid

Chapter3Alkaloids目录•3.1概论•3.2生物碱的生物合成•3.3生物碱的分类、生源关系及分布•3.4生物碱的理化性质•3.5生物碱的提取和分离•3.6生物碱的结构签定与测定•练习题3.1概述•Definition:•1、生物碱是天然产的含氮有机化合物。但不包括：低分子胺类（如甲胺、乙胺等）、氨基酸、氨基糖、肽类（除肽类生物碱如麦角克碱ergocristine等）、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类（porphyrines）和维生素等。•Question:何谓生物碱？•2、生物碱是含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物。但不包括小分子的环状胺类。•负氧化态氮包括胺(-3)、氮氧化物(-1)、酰胺(-3)化合物，但排除含硝基(+3)和亚硝基(+1)的化合物，如马兜铃酸(aristolochicacid)等。•绝大多数生物碱的英文名称均以-ine结尾。Notes:•1、生物有机体是从实用考虑将其局限于植物、动物和其它生物有机体，而排除上述定义中所限制的所有化合物。•2、生物碱包括经典定义中例外的某些化合物，如秋水仙碱、胡椒碱(piperine)、苯丙胺类(如麻黄碱)和嘌呤类（如咖啡因）等。3.2生物碱的生物合成•生物合成的研究表明存在于植物界的上万种生物碱，仅来源于有限的前体氨基酸、甲戊二羟酸和醋酸酯等。与生物碱生物合成有关的主要氨基酸有鸟氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、组氨酸和烟酸等。•生物碱的生物合成涉及环合反应、C-N键和C-C键的裂解反应以及某些重排、取代基的形成、增减、消除、转化等。•生物碱骨架类型的形成与转化的生物化学本质是生物体在其本身存在的酶的参与下所发生的C-C键、C-N键、C-O键的形成与裂解。3.3生物碱的分类、生源关系及分布•3.3.1生物碱的分类•3.3.2生物碱的生源关系•3.3.3生物碱的分布3.3.1生物碱的分类•生物碱的分类主要有3种方法：•（1）根据来源分类•（2）根据化学结构类别分类•（3）根据生源关系结合化学结构类别分类3.3.2生物碱的生源关系3.3.2.1来源于鸟氨酸的生物碱主要包括吡咯类（A）、托品类（B）和吡咯里西丁类（C）托品类:吡咯里西丁类:3.3.2.2来源于赖氨酸的生物碱主要包括哌啶类(A)、吲哚里西丁类(B)和喹诺里西丁类（C）A哌啶类(piperidines)生物碱B吲哚里西丁类(indolizidines)生物碱C喹诺里西丁类(quinolizidines)生物碱3.3.2.3来源于邻氨基苯甲酸的生物碱3.3.2.4来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱A苯丙胺类(phenylalkylamines)生物碱B四氢异喹啉类(tetrahydroisoquinolines)生物碱C苄基四氢异喹啉类生物碱(benzyltetrahydroisoquinolines)生源关系：苄基四氢异喹啉（A）类是最重要的生源前体物。A经次级环合、C-N键和C-C键裂解等反应，可直接形成其它类生物碱。此外，原绿刺酮碱类也是一个重要分支点。D苯乙基四氢异喹啉类（phenethyltetrahydroisoquinolines）生物碱3.3.2.5来源于色氨酸的生物碱•本类生物碱又称吲哚类（indoles）生物碱，约占已知生物碱的1/4.•A.simpleindolesalkaloids:•B.simpleβ-carbolinesalkaloids•C.semiterprenoidindolesalkaloids：又称麦角碱类生物碱，如ergometrine,ergotamine等。本类主要分布于麦角菌类。•D.monoterpenoidindolesalkaloids:本类是最重要的来源于色氨酸的生物碱，已发现1100多种。单萜吲哚类生物碱如:reserpine（注意编号！）（2）bisindolealkaloids:如长春碱(vinblstine,VLB）、长春新碱(vincristine,VCR）等：（3）与单萜吲哚类有关的生物碱，如喜树碱类(camptothecines),金鸡宁类(cinchonines)生物碱3.3.2.6来源于萜类的生物碱•A.monoterpenoidalkaloids•B.sesqueterpenoidalkaloids:如dendrobine等。C.diterpenoidalkaloids:如aconitine等D.triterpenoidalkaloids:如交让木碱3.3.2.7来源于甾体的生物碱•本类被认为是天然甾体的含氮的简单衍生物，又与萜类生物碱统称为伪生物碱。3.3.3生物碱的分布•（1）在系统发育较低级的类群（如藻类、菌类、地衣类、蕨类植物等）中，生物碱分布较少或无；•（2）生物碱集中地分布在系统发育较高级的植物类群（裸子植物、尤其是被子植物）中；•（3）生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物类群中；•（4）越是特殊类型的生物碱，其分布的植物类群就越窄。生物碱在天然药物中的存在形式•（1）游离碱•（2）盐类•（3）酰胺类•（4）N-氧化物•（5）亚胺（C=N）•（6）烯胺等3.4生物碱的理化性质3.4.1性状3.4.2旋光性3.4.3溶解度3.4.4生物碱的检识3.4.5生物碱的化学性质和反应3.4.1性状•绝大多数生物碱由C、H、O、N组成，极少数分子含有Cl、S等元素；•多数生物碱呈结晶形粉末，少数为液体，如烟碱、毒芹碱等；某些液体生物碱可随水蒸气蒸馏而逸出；•多数生物碱有苦味；•少数生物碱有升华性，如咖啡因等•绝大多数生物碱呈无色状态，仅少数呈色。如蛇根碱(serpentine)(yellow),小檗红碱(berberubine)(orange)3.4.2旋光性•凡是具有手性碳原子或本身为手性分子的生物碱，有旋光性质，反之，则无。在某些情况下，生物碱的旋光性易受pH、溶剂等因素的影响。如中性条件下，烟碱呈左旋光性，但在酸性条件下，则变为右旋光性。麻黄碱在氯仿中呈左旋光性，但在水中则变为右旋光性。•生物碱的生理活性与其旋光性密切相关。一般来说，左旋光性呈显著的生理活性，而右旋体则无或很弱。3.4.3溶解度•生物碱及其盐类的溶解度与其分子中N原子的存在形式、极性基团的有无及其数目、溶剂等密切相关。•一般来说，游离生物碱为脂溶性，但其盐类为水溶性。3.4.4生物碱的检识•最常用的是生物碱的沉淀反应与显色反应。(1)沉淀反应是利用大多数生物碱在酸性条件下，与某些沉淀剂生成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。生物碱的沉淀剂很多，常用的有：碘化铋钾试剂(Dragendorff’sreagent)、改良的碘化铋钾试剂、碘-碘化钾试剂（Wagner’sreagent）、碘化汞钾试剂（Mayer’sreagent）和硅钨酸试剂（Bertrad’sreagent）。(2)对大多数生物碱来说，最常用的显色剂是改良的碘化铋钾试剂，主要用于薄层层析中。Question:举例说明常见的生物碱沉淀试剂和显色剂？3.4.5生物碱的化学性质和反应•生物碱的化学性质和反应十分丰富，本章仅讨论与氮原子有关的重要而共同的化学性质和反应：•3.4.5.1碱性•3.4.5.2成盐•3.4.5.3涉及氮原子的氧化•3.4.5.4C-N键裂解3.4.5.1碱性•1、碱性的产生及其强度表示：（1）生物碱由于其分子中氮原子上的孤电子对能接受质子故显碱性；Question:影响生物碱碱性强弱的因素主要有哪些？（2）碱度分别用酸式离解指数pKa和碱式离解指数pKb来表示：pKa值越小，酸性越大；相反，pKa值越大，碱性越强。为统一强度标准，碱度也可用pKa表示：pKa＝pKw-pKb=14-pKb碱性强度与pKa值的关系：pKa2（极弱碱）、pKa2-7（弱碱）、pKa7-12（中强碱）、pKa12（强碱）。碱性基团的pKa值大小顺序：胍基[-NH(C=NH)NH2]季铵碱脂肪胺基芳杂环（吡啶）酰胺基2、碱性与分子结构的关系（Question?）•生物碱的碱性强弱与氮原子的杂化度、诱导效应、诱导-场效应、共轭效应、空间效应以及分子内氢键等有关。（1）氮原子的杂化度：•其碱性强度随杂化度升高而增强，即：sp3sp2sp。如氰基（sp）呈中性，吡啶（pKa5.17）和异喹啉(pKa5.4)(sp2)碱性较弱，2-甲基-甲基吡咯（sp3）碱性较强（pKa10.26）。异喹啉（sp2）杂化成四氢异喹啉（sp3）后，碱性增强（pKa9.5）。季氨碱（如小檗碱）因羟基以负离子形式存在而显强碱性（pKa11.5）(2)诱导效应•生物碱分子中氮原子上电荷密度受到分子中供电基（如烷基等）和吸电基（如芳环、酰基、醚基、双键、羟基等）诱导效应的影响。供电基使电荷密度增多，碱性变强；吸电基则降低电荷密度，碱性减弱。如：二甲胺（pKa10.70）甲胺（pKa10.64）氨(pKa9.75)。如：可卡因(pKa8.31)与tropococaine(pKa9.88)相比，由于前者分子中-CO2CH3的吸电子作用，其碱性弱于后者。（3）诱导-场效应：•生物碱分子中如同时含有2个氮原子时，即使其化学环境完全相同，碱度也是有差异的。因为一旦第一个氮原子质子化后，就产生一个强的吸电子基团-+NHR2。此时，它对第二个氮原子产生两种碱性降低的效应：诱导效应和静电场效应。前者通过碳链传递，且随碳链增长而逐渐降低。后者则是通过空间直接作用的，故又称为直接效应。二者统称诱导-场效应。例如：吐根碱分子中两个氮原子都在脂杂环体系中，中间相隔5个碳原子，空间上相距较远，彼此受诱导-场效应的影响较小，故ΔpKa仅为0.89。（Question:试解释金雀花碱分子中两个氮原子ΔpKa为8.1的原因？）(4)共轭效应•若生物碱分子中氮原子孤电子对成p-π共轭体系时，碱性较弱。常见的p-π共轭效应主要有三种类型：苯胺型、烯胺型和酰胺型A.苯胺型：如毒扁豆碱（physostigmine）分子中的N1和N2碱性相差悬殊，前者为pKa7.88,后者仅为1.76。B.烯胺(enamines)型:仲烯胺（R或R’=H）A的共轭酸B极不稳定，平衡向C发展，碱性较弱。反之，如叔胺(R,R’为烷基)A的共轭酸B比较稳定，平衡易向B进行，碱性较强。若氮原子处于酰胺结构中，由于氮原子孤电子对与酰胺羰基的p-π共轭效应，其碱性很弱。C.酰胺型：但胍例外，由于接受质子后形成季铵离子，故呈强碱性。（5）空间效应：•尽管质子的体积很小，但生物碱氮原子质子化后，仍受到空间效应的影响，使其碱性增强或减弱。如甲基麻黄碱（pKa9.30）碱性弱于麻黄碱（pKa9.56）,原因是甲基的空间位阻。如reserpine,由于C19-C20键，使其碱性减弱如阿替生和异阿替生，前者pKa12.9,而后者仅为10.0。（6）分子内氢键形成：碱性增强•如和钩藤碱盐的质子化氢可与酮基形成分子内氢键，使其更稳定。而异和钩藤碱的盐则无类似氢键的形成，故前者碱性（pKa6.32）大于后者（pKa5.20）。•对具体化合物，上述几种影响生物碱强度的因素须综合考虑。一般来说，空间效应和诱导效应共存时，前者居于主导地位。诱导效应和共轭效应共存时，往往后者的影响为大。3.4.5.2成盐•绝大多数生物碱可与酸形成盐类。仲胺、叔胺生物碱成盐时，质子多结合于氮原子上。但是，对于季胺碱、烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱，质子化并不一定发生在氮原子上。（1）季胺生物碱的成盐：季胺生物碱A与酸成盐B时，质子与OH-结合成水。（2）含氮杂缩醛生物碱的成盐：生物碱A与酸作用生成亚胺盐B，质子则与RO-结合生成醇或水。（3）涉及氮原子跨环效应生物碱的成盐：如生物碱A与酸成盐B时，质子化发生在酮基上，且伴随着C-N键的形成。下图说明了同时具有氮杂缩醛和跨环效应的二萜生物碱36和39的两种竞争性成盐过程。（4）具有烯胺结构的生物碱的成盐：此类生物碱质子化多发生在β-碳上，而非氮原子。如二氢奥斯冬宁成盐后生成40：3.4.5.3涉及氮原子的氧化反应许多生物