2015年胃癌NCCN指南更新及解读20150204

2015年胃癌NCCN指南更新及解读基于2015NCCNGastricCancerguidelineV1P-XLD-2015.01-035ValidUntil2017.012015年NCCN指南更新关键点•是否D2手术成为T2N0期的复发高危因素——D2手术的重要性•D2+术后辅助化疗适用范围扩大至T2N0——亚洲标准模式的适用范围扩大•在胃癌全身治疗原则中，对于治疗方案的描述由“化疗”转变为“全身治疗”——在化疗方案发展的同时，靶向治疗地位提升•胃癌基因风险评估全面更新——通过基因监测早诊断，早处理•胃癌术后局部复发或寡转移的治疗目录•可切除胃癌的手术•胃癌的全身治疗–围手术期全身治疗–转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗•胃癌的基因风险评估2015年NCCN指南对手术的推荐可切除胃癌Tis或T1a内镜下切除外科手术T1b外科手术≥T2，任何N外科手术术前化/放化疗外科手术EMR或ESDD1胃切除术或改良的D2淋巴结清扫术至少切取15枚淋巴结进行检查NCCN指南推荐EMR和ESD用于早期胃癌的治疗EMR或ESD治疗应用于满足下列条件的早期胃癌，治疗已足够。•病灶直径≤2cm•组织病理学为高或中分化•浸润深度未超过粘膜下层浅肌层•无脉管浸润•有明确的侧面和深处边界在小的早期胃癌中，ESD对胃的小病灶整块切除已经被证实比EMR更有效，但要求术者具备更高的技巧和完备的器材，而且可伴发相关的并发症如穿孔等。日本胃癌指南推荐EMR或ESD用于直径≤2cm且无溃疡形成的早期胃癌。以下情况被认为EMR或ESD切除不完全，应该考虑继续行胃切除及周围淋巴结清扫术治疗早期胃癌：病理证实为低分化、证实具有脉管浸润、侵犯粘膜下层深肌层，侧面或深处边缘阳性，或淋巴结转移。日本回顾性研究显示ESD整块切除肿瘤在早期胃癌治疗中更具优势IchiroO,etal.GastricCancer2006;9:262–270.5661.192.773.60102030405060708090100整块切除率治愈性切除率EMR（n=411）ESD（n=303）切除率（%）99.792.598.597.6889092949698100102总生存率无残留/无复发率EMR（n=411）ESD（n=303）3年（%）p＜0.01p=0.04p=NSp＜0.01对于进展期可切除胃癌D2根治术是指南公认的亚洲标准术式日本胃癌指南分期为cN+或cT2-T4期胃癌均应采用D2根治术中国卫生部胃癌诊疗规范肿瘤浸润深度超过粘膜下层(肌层或以上)，或伴有淋巴结转移但尚未侵犯邻近器官的，均应行标准手术(D2根治术)亚洲指南均推荐D2根治术在东亚，D2淋巴结根治术是可治愈胃癌的标准术式SongunIetal.LancetOncol2010;11:439-49.NCCN指南基于Dutch研究15年随访的结果推荐D2手术D2相比D1手术能提高长期生存率，显著降低胃癌相关死亡率D2：29%D1：21%死亡率（%）OS胃癌相关死亡率p=0.34OS（%）随机后年份随机后年份D2vs.D1HR0.74，p=0.01D1(n=380)D2(n=331)D1(n=380)D2(n=331)NCCN指南推荐保留胰脾的改良D2根治术SongunIetal.LancetOncol2010;11:439-49.22%35%0510152025303540D1（n=339）D2（n=206）HR：1.34；95%CI：1.09-1.65p=0.006保留胰脾手术，15年OSDutch研究亚组分析2014年发表的系统性分析显示保留胰脾的D2手术胃癌相关死亡风险显著降低D2手术有更优的趋势排除较多患者接受胰脾切除术的研究后，D2手术明显优于D1手术胃癌相关死亡风险胃癌相关死亡风险BJS2014;101:595–604.虽然东西方标准术式不同但“至少切取15枚淋巴结”已成为共识卫生部胃癌诊疗规范（2011年版）2014年ASCO发表的大型研究显示胃癌术后总生存率与淋巴结清扫数目呈正相关分期n淋巴结中位清扫数0-1516-2526+HRHRCIHRCIT1-2N011,685(34%)910.750.69-0.810.720.64-0.82T-2N17,130(20.7%)910.830.77-0.890.620.56-0.70T3N03,112(9.1%)1110.720.64-0.820.630.51-0.77T3N17,141(20.8%)1110.790.74-0.850.590.53-0.66T1-2N2-31,890(5.5%)1610.760.68-0.860.520.44-0.61T3N2-33,422(10%)1610.740.68-0.800.650.58-0.73对临床特征和基线特征进行多因素分析并根据疾病分级进行分层后发现，总生存率与淋巴结清扫数目呈正相关。淋巴结中位清扫数：11（0-90+）；65.7%的患者淋巴结清扫＜15个；44.6%的患者淋巴结清扫不足10个。2014ASCOOralAbstractSession,Ab4012.调用了美国国立癌症数据库中1998-2011年间所有接受全胃切除、远端胃切除和近端胃切除的210,839例患者的数据。61,950名患者符合入组标准。淋巴结清扫数目采用了Wilcoxan秩和检验。总生存的分析采用了Cox比例风险模型。手术模式小结•指南推荐对于局部可切除肿瘤的患者，胃切除术联合D1或者是改良的D2淋巴结清扫术，并至少切取15枚淋巴结进行检查，亚洲标准术式为D2。•指南强调胃癌D2手术应由大型肿瘤中心里经验丰富的医生进行。•D2手术中不再推荐预防性胰腺切除和脾切除。目录•可切除胃癌的手术•胃癌的全身治疗–围手术期全身治疗–转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗•胃癌的基因风险评估胃癌围手术期治疗模式经过了长时间的探索2001’2006’2007’2012’欧洲北美日本中韩韩国手术为主要手段的治疗,优化和探索切除范围围手术期化疗提高胃癌术后生存期亚洲国家探索D2手术后辅助化疗的意义结果进一步支持D2术后辅助化疗1990~术后同步放化疗较单纯手术延长生存时间2011’D2手术+辅助化疗疗效达到目前最佳围手术期治疗小结2011年以前，NCCN推荐的围手术期治疗方案均基于欧美研究，与亚洲实际情况有差距。2012年起，可切除胃癌亚洲治疗模式：D2手术+辅助化疗正式纳入NCCN指南标准治疗，用于T3-4任意N或任意T，N+患者2015年NCCN指南再次更新，将D2手术+辅助化疗的适用范围扩大至T2N0期患者目录•可切除胃癌的手术•胃癌的全身治疗–围手术期全身治疗–转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗•胃癌的基因风险评估2015年转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗原则对于转移性腺癌，如果HER2过表达，可以在化疗基础上添加曲妥珠单抗。与顺铂和氟嘧啶联合（一线治疗为1类）与其他药物联合（2B类）曲妥珠单抗不推荐与蒽环类药物联合一线治疗两种细胞毒性药物方案因为毒性较低优先选择，三药方案可在身体状况良好的病人中考虑，并且可接受充足的毒性评估。优选方案：•DCF（多西他赛，顺铂和氟尿嘧啶）（1类）•DCF调整方案多西他赛，顺铂和氟尿嘧啶（方案改良）多西他赛，奥沙利铂和氟尿嘧啶多西他赛，卡铂和氟尿嘧啶（2B类）•ECF（表柔比星，顺铂和氟尿嘧啶）（1类）•ECF调整方案（1类）表柔比星，奥沙利铂和氟尿嘧啶表柔比星，顺铂和卡培他滨表柔比星，奥沙利铂和卡培他滨•氟尿嘧啶和伊立替康（1类）•氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和顺铂（1类）•氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂其他方案:紫杉醇和顺铂或卡铂多西他赛和顺铂多西他赛和伊立替康（2B类）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）多西他赛紫杉醇转移或局部进展胃癌的全身治疗原则氟尿嘧啶类联合铂类是权威指南公认的一线化疗优选方案ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议。ESMO20142两药方案：一般为氟尿嘧啶和铂类联合三药方案：适用于体力状况好的患者单药方案：适用于体力状态差、高龄患者卫生部诊疗规范20112•静脉滴注5-FU和口服卡培他滨在不影响疗效的前提下可互换使用•一线优选方案中多为以氟尿嘧啶类和铂类为基础的方案-DCF（1类）及其改良方案（2类）-ECF/EOF/ECX/EOX(1类)-卡培他滨/5-FU联合顺铂(1类)-卡培他滨/5-FU联合奥沙利铂（2A类）荟萃分析证实：含卡培他滨方案较含5-FU方案显著延长OS达1.2个月REAL-2（ECF/ECX/EOF/EOX）和ML17032（XPvs.FP）的荟萃分析，分析共纳入1318名胃食管癌症患者，目的是探讨在这一类患者一线化疗中口服卡培他滨的生存获益是否优于静脉注射5-FU。分析主要终点是OS，次要终点是PFS和RR。荟萃分析结果显示，卡培他滨组OS显著优于5-Fu组，HR0.87(95%CI0.77–0.98,P=0.027)。在≥60岁的患者中，卡培他滨疗效更优。RR：显著提高7.2%A.F.C.Okines,etal.AnnOncol.2009;20(9):1529-1534.中位OS：显著延长1.2个月38.4%45.6%34%36%38%40%42%44%46%48%5-FU组希罗达®组OR:1.38；95%CI:1.10-1.73p=0.0062853222502602702802903003103203305-FU组希罗达®组mOS（天）HR:0.87；95%CI:0.77-0.98p=0.027OS：总生存期；RR：缓解率2015年指南对晚期一线的唯一更新FOLFIRI方案由2A级优选升至1类优选一项前瞻性开放性，随机III期研究，在法国71家中心进行。研究纳入416名晚期胃(65%)或EGJ腺癌患者，随机接受ECX或FOLFIRI一线化疗，二线方案相互交换。研究目的是对比晚期胃癌ECX和FOLFIRI一线化疗的疗效安全性。研究主要终点是一线化疗的TTF（至治疗失败时间）。JClinOncol2014;32:3520-3526.5.299.495.759.72024681012PFSOSECX(n=209)FOLFIRI(n=207)p均为NSHR,0.77;95%CI,0.63to0.93;P=0.008研究结果显示，FOLFIRI方案在晚期胃癌一线化疗中较EOX，TTF显著延长，PFS和OS无显著差异，安全性更好，NCCN将其更新为1类推荐晚期胃癌患者的中位生存期(月)1.NEnglJMed2008;358:36-46.2.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.3.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升9.39.39.99.910.311.213.80246810121416FPEOFECFECXXPEOXH+XP/FP1年2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代BangYJ,etal.Lancet.2010;376(9742):687-97.时间（月）生存概率ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组[卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）]和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究胃癌HER2检测得到国内外指南的重视胃癌HER2检测指南.中华病理学杂志2011;40(8):553-557.2011年《胃癌HER2检测指南》检测流程2NCCN推荐不能手术的局部进展，复发或者转移性的胃及胃食管结合部腺癌，正考虑使用曲妥珠单抗治疗的患者，使用免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）或其他原位杂交方法检测HER2-neu表达。胃癌的HER2检测标准指南推荐参考ToGA研究IHCF