肺动脉高压诊治进展

肺动脉高压诊治进展江苏省人民医院呼吸科黄茂概述肺动脉高压（pulmonaryhypertention,PH）肺血管阻力增加为本质特征的血流动力学概念，肺血管受累为起点，以右心衰竭为终点一类诊断复杂、治疗棘手、预后很差的多系统疾病。1891年Romberg尸检中观察到首例“肺动脉硬化”（最早认识）1945年Cournard用心导管直接测量肺动脉压，从血流动力学认识1951年Dresdale报道1例原因不明的PH命名:原发性肺动脉高压（primarypulmonaryhypertention,PPH）1998年法国第二次WHO肺动脉高压会议:PAH（pulmonaryarterialhypertention）:PPH+危险因素相关性PH—直接由肺动脉分支结构和功能改变引起的肺动脉高压左心病变、呼吸系病等引起的肺循环血流动力学异常性PH废除了继发性PH定义：不同病因导致的、以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特点的一组病理生理综合征。主要病理学改变为血管收缩、血管重构和原位血栓形成，其特征为内皮细胞和平滑肌细胞增殖所引起的阻塞性病变，导致肺血流减少、右心负荷增加、右心功能不全、右心衰竭等。诊断标准（右心导管测定）：静息时平均肺动脉压（mPAP）＞25mmHgor运动时＞30mmHg（平均肺动脉压＞20mmHgor收缩压＞30mmHg）无右心导管检查资料：多普勒超声肺动脉收缩压＞40mmHg可初诊动脉型PH（pulmonaryarterialhypertention，PHA）还需满足：肺毛细血管楔压（PCWP）≤15mmHg肺血管阻力（PVR）＞3WoodU心排血量正常或降低肺动脉高压（PH）的分类命名（根据WHO2003、ACCP2004、ESC2004综合修定）一、肺动脉高压（动脉型，PAH）特发性（IPAH）家族性（FPAH）疾病相关性（APAH）胶原血管病先天性体-肺分流门脉高压HIV感染药物/毒素其他：糖原蓄积症、高雪病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生异常、脾切除术显著肺静脉或毛细血管病变相关性肺静脉闭塞病（PVOD）肺毛细血管瘤样增生症（PCH）新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）肺小动脉及肺细小动脉中层肌性肥厚，肺微细动脉肌型化，血管内膜纤维性增生，管腔狭窄、闭塞，可伴原位血栓形成。部分PAH：肺细小动脉丛状病变，肺小动脉外膜出现纤维性增厚肺动脉高压（PH）的分类命名（根据WHO2003、ACCP2004、ESC2004综合修定）二、左心疾病伴发肺动脉高压（静脉型PH或肺静脉高压）左心房/左心室性心脏病左心瓣膜性心脏病三、肺疾病或低氧血症或两者均相关性肺动脉高压（低氧性PH）COPD间质性肺疾病SAS肺泡低通气病变慢性高原缺氧暴露肺发育异常四、慢性血栓或栓塞性或两者并存性肺动脉高压（栓塞性PH）肺动脉近端血栓栓塞阻塞肺动脉远端血栓栓塞阻塞非血栓性肺栓塞：肿瘤、寄生虫、异物五、其他原因所致肺动脉高压Sc、肺郎格汉斯细胞组织细胞增多症、淋巴管肌瘤病、肺血管受压（淋巴结肿大、肿瘤、纤维素性纵隔炎）病变累及肺静脉（动脉化和内膜纤维化）肺细小动脉中层肥厚缺氧及肺毛细血管床破坏栓塞基础上伴发血栓形成，肺细小动脉中层肥厚、内膜维化、管腔狭窄或闭塞流行病学发生率特发性肺动脉高压：15—35人/百万人口女：男：2.3:1COPD并发PH：20%SAS：20~27%结缔组织疾病合并PH：10~16%左向右分流的先心：13%肺血栓栓塞性疾病：3.1~5.0%肝硬化：2.0~5.0%HIV0.5%病死率：IPH出现症状后2年左右才明确诊断，诊断后自然病程平均≯3年美国194例IPH平均生存期2.8年，1、3、5年的生存率分别为68%、48%、34%结缔组织疾病相关的肺动脉高压中位数寿命仅为1年，系统性硬化症所致的肺动脉高压的2年生存率为40—55%苏格兰结缔组织疾病相关的肺动脉高压1年的病死率25%，5年的病死率70%慢性栓塞性肺动脉高压患者，3年病死率达90%PH的防治：国家“十一五”期间科技支撑研究计划发病机制一、遗传基因学机制（基因突变）1.骨形成蛋白II型受体（BMPR-II）基因突变表达出未成熟或无功能的BMPR-II受体下游的信号通路阻断血管内皮细胞和平滑肌细胞过度增生，血管重塑肺动脉高压多数FPAH和26%IPAHBMPR-II基因突变其他相关基因突变:1.5-羟色胺（5-HT）载体启动子区域的多态性2.苯丙酸诺龙A受体（ALK1）基因突变3.钾离子通道基因4.血管生成因子1及其磷酸型的内皮特异性受体TIE2基因5.Endoglin基因发病机制二、缺氧机制氧分压是肺血管张力的主要调控因子，低氧血症是造成COPD相关PH的主要原因（人类肺动脉对缺氧的血管收缩反应存在显著个体差异）低氧抑制钾离子通道的表达和激活基质金属蛋白酶激活肺动脉SM细胞内钾积聚激活钙离子通道,细胞内钙超载SM细胞增殖迁移/基质积聚血管收缩、SM增殖肺血管重塑肺动脉高压Kv调控血管平肌收缩和舒张的程度急性低氧抑制Kv功能，慢性低氧减少肺动脉平滑肌细胞Kv通道的表达，食欲抑制剂右芬氟拉明通过抑制Kv2.1通道活性，导致PAH发生服用3个月,发生PH的危险性增加23倍(NEnglJMed)HIV感染则通过蛋白激酶C依赖形式直接抑制Kv1.3的表达来诱发血管收缩发病机制三、炎症机制感染（B、V）自身免疫性抗体攻击缺氧性损伤促炎症因子表达升高激活炎症细胞和下游的信号传导通路启动增殖过程和炎性病变发病机制四、内皮损伤机制血管内皮功能失调//细胞因子分泌失衡促血管收缩、细胞增殖促血管舒张、抗增殖、因子、血栓形成因子抗血栓因子表达上调和（或）激活表达下降和（或）抑制ET-1、TXA2、5-HTNO、PGI2、肝素样物质血管收缩/舒张失衡原位血栓形成血管收缩占优势血管重构肺动脉高压缺氧、炎症、机械剪切力损伤、遗传易感者接触某些毒物或药物等内皮素（ET）内皮细胞和上皮细胞是肺内ET-1的主要来源强效的血管收缩剂和有丝分裂原内皮素通过两种G蛋白偶联受体ETa和ETb发挥作用ETa：近端肺动脉，介导血管收缩和增殖ETb：末梢阻力血管，调控ET-1在肺部的清除，并通过释放NO、前列环素和抑制内皮素转换酶（ECE）表达使血管扩张前列环素（PGI2）血管内皮细胞产生强力的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂，抑制ET-1释放重度肺动脉高压病人：花生四烯酸代谢失衡，PGI2合成酶表达减少PGI2及其类似物还可抑制血管平滑肌细胞增生PGI2合成酶基因转染可抑制血管重构一氧化氮（NO）NO通过NO合成酶(NOS)从L-精氨酸合成扩张系统和肺血管抑制血管细胞生长和迁移吸烟者肺动脉内皮细胞NO合成酶表达降低24%PH病理生理危险因素遗传因素低氧血症/血栓形成内皮功能障碍肺血管损伤5HT、TGFNO、PGI2K+通道功能ET-1、TXA内皮功能障碍血小板激活平滑肌细胞增殖肺血管功能障碍/闭塞/血栓形成进行性肺动脉高压进行性右心衰竭和死亡肺动脉高压功能性分级（WHO）Ⅰ日常活动不受限,日常活动不会引起呼吸困难或疲劳、胸痛或晕厥Ⅱ日常活动轻微受限，休息后可缓解。日常活动可能会引起呼吸困难或疲劳、胸痛或晕厥Ⅲ日常活动明显受限，休息后可缓解。轻微日常活动就会引起呼吸困难或疲劳、胸痛或晕厥Ⅳ日常活动完全受限，并有右心功能不全，任何日常活动均引起不适，甚至休息时也会发生呼吸困难或疲劳肺动脉高压程度综合分级症状（NYHA）UCG（SPAP）心导管术（mPAP）轻度Ⅰ35-55mmHg21-40mmHg中度Ⅱ＞55mmHg＞40mmHg重度Ⅲ右心功能下降++SvO2＜60%极重度Ⅳ右心功能下降+++SvO2＜50%临床表现症状初始常隐匿、非特异性早期：运动耐受力下降、易疲劳、劳力性呼吸困难和心悸晚期：劳力性胸痛，劳力性眩晕、昏厥体征：P2亢进胸部X线：毛细血管前肺动脉高压：中心动脉扩张（肺动脉段突出）、外周血管显著变细（肺野多数清晰）、右心肥厚、心室扩张毛细血管后肺动脉高压：除中心肺动脉突出外，可见KerleyB线、胸膜裂增厚和少量积液胸部CT通过CT扫描测定主、肺动脉直径可预测肺动脉高压平均肺动脉直径≥29mm，预测肺动脉高压有87%的敏感性和89%的特异性平均肺动脉直径≥29mm，同时3/4个肺叶动脉/支气管比例1：1，则特异性升至100%肺动脉直径/主动脉直径1（rPA1）（与平均肺动脉压力升高显著相关）马赛克（mosaic）征，这种征象提示肺实质灌注的区域性差异超声波检查测定方法：三尖瓣反流频谱法Arcasoy：374肺移植病人：右心导管显示25%病人有肺动脉高压(mPAP42mmHg)，而UCG则为44%，两者有相关性（r=0.69）。UCG测定的肺动脉压力，52%压力值超过心导管10mmHg，48%心导管检查正常者误诊为肺动脉高压右心导管检查可直接测定肺动脉压力，是肺动脉高压诊断的金标准可确定肺静脉高压（PCMP≦15mmHg）预测PPH病人的生存：如右心房压力＞20mmHg，不给予治疗中位生存期仅4周右心导管检查联合血管扩张试验可确定最适合的治疗血管扩张试验采用安全、短效的血管扩张剂最理想的血管扩张剂是吸入NO（对肺血管床呈高度特异性，对系统循环无效应）平均肺动脉压力（PAP）降低超过10mmHg，心输出量没有改变甚至增加提示阳性血管扩张试验阳性病人可口服钙通道阻滞剂扩张血管大部分肺动脉高压病人（75%）急性血管扩张试验阴性PH治疗一、基础治疗纠正病因、合并症和危险因素吸氧、强心、利尿抗凝健康教育二、肺动脉高压药物治疗单纯降低肺动脉压力根据发病机制中的重要靶点进行干预，阻止血管内皮细胞无序增生和血管重构、诱导内皮细胞凋亡等。1995年：伊前列醇（iloprost）FDA批准用于PAH患者2002年：曲前列环素（treprostinil）皮下注射用于PH治疗2003年：ET受体拮抗剂波生坦（bosentan）用于Ⅲ、ⅣPH治疗2004年：伊洛前列腺素（万他维）吸入用于PH治疗2005年：磷酸二酯酶抑制剂西地那非（sildenafil）研发中：生长因子、血管活性肠肽及作用于血管生成素（angiopoeitin）和5-HT途径的新药（一）钙通道阻滞剂急性肺血管反应试验阳性标准：mPAP下降﹥10mmHg，并且降至40mmHg以下，心排血量不变或增加。应用指征：急性肺血管反应试验阳性+WHO心功能分级为Ⅰ、Ⅱ级推荐：地尔硫卓、氨氯地平、长效硝苯地平小剂量开始逐渐增加剂量，6M-1Y复查肺血管反应试验，若仍阳性，可长期服用。Sitbon:IPAH（557例）急性肺血管反应试验，12.6%阳性，6.8%患者从钙通道阻滞剂治疗中长期获益不良反应：通气血流比恶化体动脉压下降诱发心力衰竭或肺水肿（二）前列环素（PGIS）类提高cAMP，扩张血管，抑制血管SM细胞增生，逆转血管重塑，降低肺动脉压和肺血管阻力，改善右心功能，提高心排血量抑制血小板聚集和黏附、减轻血管内皮损伤1.伊前列醇（iloprost，前列环素）改善PH血流动力学指标，效果肯定，心功能Ⅲ~ⅣPAH2-4ng●kg-1●min-1,逐渐增量至20-40ng●kg-1●min-1需中心静脉置管持续泵入（半衰期仅为数分钟），应用不便易发生血栓栓塞和感染，甚至致死性脓毒症肺动脉压反弹（恶化/死亡）推广受限，国内未见应用2.曲前列环素（treprostinil）用于心功能Ⅱ~ⅣPAH皮下注射13±3ng●kg●min-1，伊前列醇后续治疗随机、双盲、对照、多中心临床研究/12W(Chest,2005)：症状、体征、肺动脉压和心输出量等均有明显改善（剂量相关性）不良反应：注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻、皮疹等。不能耐受药物加量而中断治疗3.贝前列环素对心功能Ⅱ~ⅣPAH随机、双盲、对照、多中心临床研究：短期疗效明显，9~12个M不再有效。口服80սg/d，分3~4次。不良反应：体循环扩张。日本、韩国批准使用，欧洲不建议使用4.伊洛前列腺素（06年中国上市）雾化吸入20սg/每次，