2015AHA慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明

2015AHA慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明慢性肾脏病（CKD）患者容易出现急性冠脉综合征（ACS），近期，美国国家心血管资料注册系统—急性冠脉综合征治疗和干预结果网络（NCDR-ACTION）的数据显示，30.5%的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者合并CKD（肌酐清除率[CrCl]＜60mL/min/1.73m2），42.9%的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者合并CKD。CKD患者出现急性冠脉综合征会恶化预后，增加死亡率和出血风险，然而，这类患者不太可能循证治疗，这也包括药物循证治疗。此外，CKD患者很少被纳入有关急性冠脉综合征药物治疗的随机对照试验。因此，美国心脏协会（AHA）就上述问题作出了科学声明，旨在为合并CKD的急性冠脉综合征患者提供循证药物治疗的推荐，全文详细内容于2月23日发表在AHA的官方杂志Circulation。一、慢性肾脏病分期和背景慢性肾脏病是心血管发病率和死亡率以及全因死亡率的强独立预测因素。K/DOQI临床实践指南最初将慢性肾脏病分为5期：1期：eGFR（估计肾小球滤过率）≥90mL/min/1.73m2（有肾损伤的证据，如蛋白尿）；2期：60≤eGFR90mL/min/1.73m2（有肾损伤的证据，如蛋白尿）；3期：30≤eGFR60mL/min/1.73m2；4期：15≤eGFR30mL/min/1.73m2；5期：eGFR15mL/min/1.73m2；随后，进一步的修正版将3期细分为3a期（eGFR45–59mL/min/1.73m2）期和3b期（eGFR30–44mL/min/1.73m2）。最近，基于蛋白尿与CKD进展、心血管死亡率和再死亡率增加的逐步回归关系，KDIGO建议将白蛋白排泄率纳入CKD的分类表。随着肾功能的降低，全因死亡、心血管事件和住院的年龄标准化风险逐步增加，与eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者相比，eGFR15-29mL/min/1.73m2患者的校正后死亡风险增加了3倍，eGFR15mL/min/1.73m2患者的校正后死亡风险增加了近6倍。因此，有学者建议将慢性肾脏病以“冠心病等危症”看待。对全美健康与营养调查和阿尔伯特肾脏病网络数据库2003-2006的数据分析显示，在既往出现心肌梗死的患者中，糖尿病患者出现再次心梗的风险低于慢性肾脏病患者。二、CKD患者出现ACS的特异临床特征1.胸痛发生频率和心电图的不同慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征的临床表现与一般人群截然不同。首先，急性冠脉综合征患者的胸痛率与慢性肾脏病分期呈负相关关系，随着eGFR的的降低，胸痛的频率则逐级递减。USRDS研究和NRMI研究的合作项目中，研究者纳入了大量合并CKD的心梗患者，包括2390例透析患者、29319例终末期肾脏病（血肌酐＞2.5mg/dL）患者和274777例非CKD患者。与无CKD的患者（61.6%）相比，终末期肾脏病和透析患者出院时更不容易出现胸痛（分别为40.4%和41.1%）。SWEDEHEART研究所得出的结果与上述研究类似，但2/3CKD4期和5期患者出现胸痛。USRDS-NRMI研究也发现，与无CKD的患者（25.8%）相比，合并终末期肾脏病（44%）或透析治疗（47.7%）的心梗患者在发病时更常诊断为心梗，而不是急性冠脉综合征；与无CKD的患者相比，终末期肾脏病患者更不容易出现ST段抬高（32.5%VS15.9%），更有可能以心力衰竭为表现（15.9%VS32.5%），住院死亡率也增加（12.6%VS23%）。此外，心电图的表现受慢性肾脏病严重程度的影响，随着肾功能的逐渐恶化，STEMI越来越少，但NSTEMI和和左束支传导阻滞则越来越多。2.心肌标志物的不同诊断慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征还需要考虑到如何解读心肌标志物。临床稳定的肾衰竭患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但很有可能是非心肌缺血损伤所导致。尽管慢性肾脏病患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但CKD患者出现症状或心电图可疑心肌缺血改变时，美国临床生物化学检验医学协会的临床指南仍推荐肌钙蛋白用于心肌梗死的诊断。指南与其它专家协作组建议，在鉴别终末期肾脏病患者是否出现急性心肌梗死时，观察肌钙蛋白的动态改变非常重要。慢性肾脏病患者临床表现和心电图的明显差异对正确诊断和随后的治疗具有重要意义。这也是人们非常关注的话题—CKD患者接受循证治疗较少。不仅CKD合并ACS的患者不太可能接受循证治疗，就算是典型临床表现的患者也不太可能正确地诊断为急性冠脉综合征，更不用说合适的治疗干预。三、如何根据肾功能调整药物剂量尽管肾脏病饮食改良（MDRD）方程广泛用于慢性肾脏病的诊断和分期，但在估计肾功能调整药物剂量时，Cockcroft-Gault（CG）方程仍是最常用的方程。尽管这些方程都各有局限，且CG和MDRD在估算肾小球滤过率（GFR）时具有良好的关联性，但二者在药物推荐剂量上仍存在差异。对CRUSADE研究的分析显示，CG和MDRD方程对CKD分类的差异达20%，二者根据肾小球滤过率分期CKD时仍存在差异。此外，二者在推荐需要调整药物剂量的患者比例方面存在明显差异。过去数10年来，在抗栓药物的随机对照试验中，通过评估肾功能进行药物剂量调整时，CG方程一直是较好的方法，直到进一步数据验证了MDRD方程可用于心血管药物的剂量调整。现有的数据仍支持使用CG方程用于心血管药物剂量的调整（详见表1）。表1：非口服抗栓药物剂量四、CKD患者出现ACS的药物治疗1.溶栓治疗在近期美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）STEMI指南中，如果预估直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）不能在120分钟内开始，推荐在无禁忌症且缺血症状12小时内进行溶栓治疗（I级推荐）。尽管直接PCI是STEMI患者优先选择的再灌注策略，但近期从NCDR-ACTION研究的数据显示，约10%的美国患者接受溶栓治疗作为初始再灌注策略。由于初始的随机对照试验并未评估CKD患者接受溶栓治疗的治疗效果，故缺少这部分患者的相关数据。但从其它临床试验和观察性研究中，我们还是可以观察到合并CKD的ACS患者接受溶栓治疗后的转归。TIMI-10A、TIMI-10B、TIMI-14、InTIME-II研究的汇集分析评估了基线肾功能对溶栓治疗后转归的影响。研究发现，随着肾功能的逐渐恶化，死亡率逐步上升，颅内出血率随着肾功能下降逐渐增加，肾功能正常、轻度受损、中度受损和重度受损的颅内出血率分别为0.6%、0.8%、1.8%和3.0%。在一项评估基线SCr对352例STEMI患者溶栓治疗预后影响的研究中，基线SCr与溶栓治疗后TIMI血流分级和大出血无关，但肾功能不全患者的死亡率明显增加。加拿大一项平均随访5.6年的研究发现，中-重度慢性肾脏病（eGFR60mL/min/1.73m2）是死亡的独立预测因素，而降低死亡率的因素包括血栓溶解和心导管治疗。对GRACE研究中12532例ST段抬高或左束支传导阻滞患者的研究显示，随着肾功能的恶化，住院死亡率上升，再灌注治疗的使用逐渐减少。与未接受再灌注治疗的患者相比，溶栓治疗与肾功能正常或严重肾功能不全患者的住院死亡率无关，但与中度肾功能不全患者死亡率上升有关。而ACSIS研究对132例合并肾衰竭的STEMI患者分析显示，24例患者接受了溶栓治疗，35例患者接受直接PCI治疗，73例患者未接受再灌注治疗，尽管3组患者的7天死亡率无明显差异，但溶栓治疗30天的死亡率（8%）低于直接PCI（40%）和未灌注治疗（30%）。总的来说，尽管上述数据显示肾功能恶化增加不良结局，但评估CKD患者溶栓治疗效果的数据仍然较少且差异较大。对早期溶栓治疗试验的汇集分析显示，接受溶栓药物后随着肾功能的恶化，颅内出血率上升，该发现值得引起注意，因为近期估计颅内出血率的模型并未将慢性肾脏病作为一项危险因素。尽管既往研究有诸多局限性，但总体来看，现有的数据支持在直接PCI不可行的情况下，慢性肾脏病患者出现STEMI可以考虑将溶栓治疗作为治疗策略。然而。考虑到肾功能下降增加颅内出血率，这部分人群接受溶栓治疗时需要谨慎权衡利弊。2.抗血小板治疗21.阿司匹林指南推荐在可疑急性冠脉综合征出现时应尽快给予阿司匹林，并且无限期继续服用，除非出现禁忌症。考虑到肾功能不全患者出血风险增加，这部分患者在接受抗血小板治疗时会有所顾忌。尽管慢性肾脏病患者未参与大部分ACS中阿司匹林治疗的随机试验，但观察性研究评估了肾功能不全患者阿司匹林治疗的情况。一项纳入287项随机试验共13500例患者（包括透析患者）的Meta分析显示，抗血小板治疗可使透析患者的严重血管事件风险（非致命性心梗、非致命性卒中或血管性死亡）降低41%，颅内出血并未明显增加。大部分观察性数据显示，不同肾功能的ACS患者接受阿司匹林治疗的获益相似。英国的两项研究尽管未纳入ACS患者，但二者均发现阿司匹林并未增加透析患者的出血风险，从而进一步支持阿司匹林在慢性肾脏病患者中的安全性。总的来看，现有的数据认为，阿司匹林在合并慢性肾脏病的ACS患者中安全有效，可以降低这部分患者死亡和血管事件的风险。22.氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷指南推荐ACS患者可以使用P2Y12受体抑制剂，但有关终末期肾脏病患者使用P2Y12受体抑制剂的试验数据很少，这方面主要为中度CKD或无CKD的患者的相关数据。CURE研究纳入了非ST抬高型ACS患者，所有参与者给予负荷剂量300mg氯吡格雷，随后给予每日75mg或安慰剂，将患者的基线肾功能三等分，发现，上、中、下肾功能三分位数与氯吡格雷有关的主要复合终点相对风险分别为0.74、0.68、0.89。CREDO研究和CLARITY-TIMI研究发现，随着肾功能的下降，氯吡格雷的有效性呈现出定性下降的趋势，CREDO研究中肾功能上、中、下三等分患者相对风险分别为0.42、0.80、1.42；CLARITY-TIMI研究相对风险分别为0.6、0.6、1.0。在安全性方面，氯吡格雷的导致的出血多于安慰剂，但上述研究中基于肾功能并无明显的相互作用。对CHARISMA研究的分析发现，氯吡格雷和安慰剂对糖尿病肾病患者的严重出血（根据GUSTO定义）并无明显差异（2.6%VS1.5%）；在无糖尿病肾病的患者中，氯吡格雷和安慰剂对严重出血的影响并无差异（1.5%VS1.3%）。普拉格雷和替格瑞洛作为起效更快的P2Y12受体抑制剂，其抗血小板作用更强，对不同病人的稳定性也优于氯吡格雷。TRITON–TIMI38试验发现，与氯吡格雷相比，普拉格雷使CrCl≥60mL/min和CrCl60mL/min患者的血栓事件风险分别降低20%和14%。在随机比较替格瑞洛和氯吡格雷的PLATO研究中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛组中CrCl≥60mL/min和CrCl60mL/min患者主要复合终点的危害比（HR）分别为0.90和0.77；两组不同肾功能患者大出血事件的HR分别为1.08和1.07。因此，不论是肾功能正常或降低的患者，普拉格雷和替格瑞洛的有效性均优于氯吡格雷。氯吡格雷用于ACS合并CKD患者的主要试验数据来源于未接受早期侵入治疗或直接PCI的患者，这部分患者可以考虑使用氯吡格雷。此外，尽管观察到氯吡格雷在CKD患者中的出血率高于安慰剂，但由于缺乏治疗的影响，氯吡格雷并不会明显增加ACS合并CKD患者的出血风险。不论患者肾功能如何，普拉格雷的有效性高于氯吡格雷，替格瑞洛的安全性和有效性高于氯吡格雷，如果CKD患者的出血风险不是高危，可以考虑使用这些药物。23.血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂对给予普通肝素并接受直接PCI治疗的STEMI患者，近期指南对血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的推荐级别为IIa级。对拟择期行初次侵入治疗的中高危UA/NSTEMI患者，近期的指南推荐早期启动或在PCI开始时使用这类药物。此外，指南倾向于早期使用的择期策略，而由于出血风险过高，不推荐三联抗抗血小板疗法。依替巴肽和替罗非班的使用取决于肾脏清除率，替罗非