15固体制剂-概述单元操作

（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）第十一章固体制剂-1第一节概述固体制剂(solidpreparations)：固体状态应用的剂型。包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等特点：（1）稳定性比液体制剂好；（2）生产成本较低，包装运输方便；（3）服用与携带方便；（4）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。口服首选，占有率70%以上。一、固体制剂在胃肠道中的行为特征口服给药崩解溶解生物膜血液循环剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不同剂型在体内的吸收路径吸收快慢：溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示dC/dt=KS(CS-C)K=D/Vδ式中：K-溶出速度常数S-溶出界面面积D-药物的扩散系数CS-药物的溶解度δ-扩散边界层厚C-药物的浓度V-溶出介质的量改善药物溶出速度的措施（1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌）（3）提高药物的溶解度（提高温度，改变晶型，制成固体分散物等）二、固体剂型的制备工艺药物粉碎过筛混合制粒干燥颗粒剂散剂片剂胶囊剂压片第二节固体制剂的单元操作1.粉碎(crushing)：将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。粉碎度或粉碎比（n）粉碎操作的意义：•有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；•有利于各成分的混合均匀；•有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；•有助于从天然药物中提取有效成分等。（一）粉碎n=D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度2.粉碎机制3.粉碎的能量消耗粉碎所需的能量很大，但其能量利用率很低，仅0.1-1%。功指数(workindex)：是将无穷大(D1=∞)的粒子粉碎成D2=100μm时所需的能量。外力较小弹性变形超过物料的屈服应力塑性变形超过物料本身分子间内聚力产生裂隙或裂缝-粉碎粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)适应物料球磨机(mortar)磨碎、冲击0.1~5可研磨性材料冲击式粉碎机(impactcrusher)冲击4~325大部分医药品气流粉碎机(jetmill)撞击、研磨3~20中硬度物质4.粉碎机（二）筛分1.筛分法（sievingmethod)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的----为了获得较均匀的粒子群“目”数表示筛号，即以每一英寸(25.4mm)长度上的筛孔数目表示，孔径大小常用微米表示。粉末的分级和要求2.筛分装置筛分用的药筛分冲眼筛和编织筛两种。按运动方式，振动筛分为摇动筛和振荡筛。二、混合与捏合（一）混合1.混合(mixing)将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。2.混合度的表示方法(1)标准偏差()或方差(2)式中，n为抽样次数；Xi为某组分在第I次抽样中的分率(重量或个数)；为样品中某一组分的平均分率，以表示某一组分的理论分率。2nii2)X(X1n1σ(2)混合度(degreeofmixing)式中，M为混合度；0为两组分完全分离状态下的标准偏差；∞为两组分完全混匀状态下的标准偏差；t为两组分在混合时间t时的标准偏差。完全分离状态M0=0；完全混匀状态M∞=1。混合度M介于0-1之间。220220tM3.混合机理(1)对流混合(convectivemixing)固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时产生的总体混合。(2)剪切混合(shearmixing)由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混合。(3)扩散混合(diffusivemixing)由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。4.混合的影响因素物料因素（粒径、粒子形态、密度）设备因素（混合方式，混合机的形状及尺寸，内部结构等。）操作因素（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）离析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合。5.混合方式与设备混合方法实验室常用：搅拌、研磨、过筛等。大生产多用：搅拌、容器旋转方式。混合设备（1）容器旋转型混合机①V型混合机(Vtype)②双锥型混合机(doubleconetype)③圆筒型混合机(drumtype)（2）容器固定型混合机搅拌槽式混合机锥形螺旋搅拌混合机（二）捏合捏合(kneading)：在固体粉末中加入少量液体或粘合剂混匀，制成具有一定塑性的物料的操作，又称制软材。意义：1.是粉末具黏性，易于制粒；2.防止各成分分离，保持均匀的混合状态；3.改善物料的压缩成形性。‘手握成团，轻压即散’三、制粒制粒的目的A.改善流动性；B.防止各混合成分的离析；C.防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；D.调整堆密度，改善溶解性能；E.改善片剂生产中压力的均匀传递。1）挤压制粒2）转动制粒3）高速搅拌制粒4）流化床制粒5）复合型制粒方法--搅拌转动流化制粒机（一）湿法制粒(wetgranulation)（二）干法制粒(drygranulation)压片法(tabletinggranulation)：先压成直径约20-25mm的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。滚压法(rollingcompactionmethod)：滚压成薄片，再破碎成一定大小的颗粒的方法。（三）其他制粒法1.喷雾制粒法（喷雾干燥）喷雾制粒的特点：①由液体直接得到球状固体颗粒；②干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料受热时间极短，温度相对低，适合于热敏性物料的处理；③粒度范围约在30至数百微米，堆密度约在0.2~0.6g/cm3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。④设备高大、能耗大、操作费用高；不适于粘性较大料液。喷雾制粒技术的应用：抗生素粉针的生产微囊的制备固体分散体的制备中药提取液的干燥2.液相中晶析制粒法（球晶制粒法）湿式球形制粒法三要素：药物溶解的良溶剂、使药物析出结晶的不良溶剂和使药物结晶聚结的液体架桥剂。乳化溶剂扩散法球晶制粒的特点：①在一个过程中同时进行结晶、聚结、球形化过程；②制备的球形颗粒具有很好流动性；③利用药物与高分子的共沉淀法，可制备功能性球形颗粒，方便、重现性好。（四）湿法制粒机理Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式：(1)由范德华力、静电力、磁力产生的固体粒子间引力(2)自由流动的液体(freelymoveableliquid)产生的界面张力和毛细管力(3)不可流动液体(immobileliquid)产生的附着力与粘着力(4)粒子间固体桥(solidbridges)(5)粒子间机械镶嵌(mechanicalinterlockingbonds)四、固体的干燥干燥是利用热能使物料中的湿分汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作。影响干燥的因素：空气的性质水分性质干燥器的类型干燥时间(1)干球温度与湿球温度①干球温度(drybulbtemperature)是用普通温度计在空气中直接测得的温度，常用t表示。②湿球温度(wetbulbtemperature)是在温度计的感温球包以湿纱布放置在空气中，传热和传质达到平衡时所测得的温度，常用tw表示。当空气达饱和时，t=tw当空气未饱和时，ttw空气的湿度越小，t和tw的差值越大①空气湿度(humidity，H)系单位质量干空气带有的水蒸气的质量(kg水蒸气/kg干空气)。H=0.622p/(P-p)式中，P为湿空气的总压，Pa；p为水蒸气分压；0.622为水分子量18与空气分子量29之比。(2)湿度和相对湿度②相对湿度(relativehumidity，RH)是指在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压p与饱和空气中水蒸气分压ps之比的百分数，常用RH%表示。RH%=p/ps×100%饱和空气的RH=100%；未饱和空气的RH100%；绝空气的RH=0%；空气的相对湿度直接反映空气中湿度的饱和程度。（二）物料中水分的性质①平衡水分(equilibriumwater)物料表面产生的水蒸气压等于空气中水蒸气分压，此时物料所含水分为平衡水分。不能干燥除去。②自由水分(freewater)系指物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或称游离水分。能干燥除去。1.平衡水分与自由水分2.结合水分与非结合水分①结合水分(boundwater)系指以物理化学方式结合的水分，数字上等于RH=100%时物料的平衡水分。由于结合水分与物料结合力强，干燥速度缓慢，如动植物细胞壁内的水分、物料内毛细管中的水分、可溶性固体溶液中的水分等。②非结合水分(nonboundwater)系指以机械方式结合的水分，与物料结合力很弱，干燥速度较快。（三）干燥机制与干燥速度1、干燥机制①pwp，进行干燥；②pw=p，干燥即行停止；③pwp，吸湿。pw为湿物料表面的水蒸气分压；p为水蒸气分压；tw为物料表面温度；δ为物料表面气膜的厚度。2.干燥速度干燥速度是单位时间、单位干燥面积上被干物料所能汽分的水分量。即水分量的减少值，其单位kg/(m2·s)。U=dW/Ad=-Gdx/Ad式中，U为干燥的速度，kg/(m2·s)；dW为d干燥时间(s)内水分的蒸发量，kg；A为被干物料的干燥面积，m2；G为湿物料中所含绝干物料的质量，kg；dx为物料的干基含水量的变化，kg水分/kg绝干料；负号表示物料中含水量随干燥时间的增加而减少。（五）干燥方法与设备（1）烘干----厢式干燥器设备简单，适应性强，用于生产量少的物料干燥。但劳动强度大，热量消耗量大。（2）流化床干燥亦称沸腾干燥。构造简单，操作方便，有利于传热、传质，提高了干燥速率；物料停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。但不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。（3）喷雾干燥器①喷雾干燥蒸发表面积大，干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿温度，一般50℃左右，对热敏性物料及无菌操作时非常适用。②干燥品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。（4）红外干燥器是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式。①波长范围0.72~1000μm0.72~5.6μm近红外；5.6~1000μm远红外。②优点：受热均匀、干燥快、质量好；缺点：电能消耗大。（5）微波干燥①使用的频率为915MHz和2450MHz。②优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；操作控制灵活、方便；缺点：成本高，对有些物料的稳定性有影响。小结药物粉碎过筛混合制粒干燥颗粒剂散剂片剂胶囊剂压片