15章抗精神失常药201410

抗精神失常药江俊麟中南大学药学院药理学系DrugsforPsychiatricDisorders•最常见的为精神分裂症•其次为情感障碍(躁狂症,抑郁症)和焦虑症联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性情感障碍：情感反应与思维内容以及与周围环境不协调意志活动：减退或缺乏精神失常(psychiatricdisorders)是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为异常精神分裂症以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病Ⅰ型:阳性症状为主的急性精神病：幻觉、妄想及情感障碍为主为D2受体功能亢进，典型抗精神病药物疗效好Ⅱ型：阴性症状为主的慢性分裂症：与额叶皮质多巴胺D1受体功能低下有关。氯丙嗪等传统药物无效，但非典型药(无锥体外反应)氯氮平、利培酮有效1.脑内DA系统功能亢进2.GABA神经元的退变3.脑内5-HT能系统功能的亢进4.单胺递质NA、兴奋性氨基酸系统功能紊乱等精神分裂症的病因学说内因(遗传因素、素质因素)外因(心理社会因素、外界理化及生物因素)脑内DA系统功能亢进学说精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致•左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症•未治疗的Ⅰ型患者，脑内DA受体数目显著增加•目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂依据：抗精神失常药物历史(1)1933年胰岛素休克(精神分裂症)(2)1937年电休克(严重抑郁症)(3)1949年锂盐治疗躁狂症(4)1952年氯丙嗪治疗精神分裂症抗抑郁药:吩噻嗪类：氯丙嗪硫杂蒽类：氯普噻吨丁酰苯类：氟哌啶醇抗躁狂药:三环类：丙米嗪碳酸锂苯二氮卓类非典型抗精神病药：氯氮平、奥兰扎平抗精神失常药物分类：2.抗躁狂抑郁症药3.抗焦虑药：1.抗精神病药(治精神分裂症和其它精神失常的躁狂症状)第一节抗精神病药(antipsychoticdrugs)分类:抗精神病药吩噻嗪类二甲胺类氯丙嗪哌嗪类奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪哌啶类硫利达嗪硫杂蒽类氯普噻吨(泰尔登)丁酰苯类氟哌啶醇其他药物五氟利多、氯氮平、利培酮常用吩噻嗪类药的化学结构常用吩噻嗪类药的化学结构•吩噻嗪类由硫,氮原子联结两个苯环的一类化合物,根据其侧链基团不同,分三类。一、吩噻嗪类氯丙嗪(Chlorpromazine,Wintermin)【药理作用】1.中枢神经系统（1）抗精神病作用(神经安定作用)①动物实验：损膈区后激怒，用药驯服，安静，易入睡②正常人服用后：安静，活动，感情淡漠，思维迟缓，嗜睡而易唤醒③精神病患者：不影响意识的同时，使躁狂患者安定，幻觉、妄想消失，理智恢复，生活自理(2)镇吐作用镇吐作用强大，对妊娠、化学物质和疾病引起的呕吐均有效，但对晕动性呕吐（前庭刺激所致）无效。作用机制：小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感受区（CTZ），阻断DA受体大剂量直接抑制呕吐中枢。（3）对体温调节的影响：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，随环境温度的变化而升降。不仅可使发热病人的体温降低，而且可使正常人的体温下降。“人工冬眠”利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。氯丙嗪与阿司匹林降温作用特点比较氯丙嗪阿司匹林正常体温－调定点失灵降低(到正常)降温方式产热(为主)散热(扩血管、发汗)（4）增强中枢抑制药物的作用增强镇静催眠药、麻醉药、镇痛药的作用如：冬眠合剂(氯＋异＋哌)中药麻醉(洋金花＋氯)促进催乳素引起乳房肿大和泌乳(抑制催乳素释放抑制因子)促性腺激素使卵泡刺激素和黄体生成释放减少，引起排卵延迟生长激素影响生长发育促皮质激素皮质激素减少(5)对内分泌系统的影响抑制(6)对锥体外系影响(见不良反应)2.对植物神经系统及心血管系统的影响①降压作用（可引起直立性低血压）Ⅰ阻断α受体，致血管扩张(翻转AD作用)Ⅱ抑制血管运动中枢Ⅲ对心脏直接抑制②有弱的M受体阻断作用，口干、便秘、视力模糊【作用机制】——多巴胺受体阻断学说(1)精神病发生的可能机制①促进DA释放的药物（如苯丙胺）可致急性或慢性妄想型精神分裂症②目前各种高效抗精神病药均为DA受体阻断药③扫描测定精神分裂症病人纹状体D2受体增加3倍(2)氯丙嗪DA受体阻断作用的实验依据能提高动物脑内DA主要代谢产物香草酸（HVA）生成率(阻断DA受体后代偿性促进突触前DA合成与代谢)可与3H-DA竞争脑内DA受体，竞争力强弱与其抗精神病作用强度平行抗精神病药是D2受体强大的拮抗剂，但吩噻嗪类及硫杂蒽类与D1受体合力也很高，而丁酰苯类与D1受体亲和力很弱【作用机制】——多巴胺受体阻断学说脑内多巴胺能通路1.黑质-纹状体通路：属锥体外系，使运动协调2.中脑-边缘系统通路：与情绪情感有关3.中脑-皮质通路：与认知、思维、感觉、理解和推理能力有关4.结节-漏斗通路：调控垂体激素的分泌(3)多巴胺受体分型•现将DA受体分为D1～D5五个亚型•其中D1、D5药理学特征相似，称为D1样受体(D1-likereceptor)D2、D3、D4药理学特征相似，称为D2样受体(D2-likereceptor)D1样受体与Gs蛋白偶联,激活腺苷酸环化酶,使cAMP增加,产生兴奋性效应。D2样受体与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少，阻断钙通道开放钾通道。受体分布1.黑质-纹状体通路：D1、D5、D2、D32.中脑-边缘系统通路：3.中脑-皮质通路：4.结节-漏斗通路：D2D2、D3、D4D4亚型:受体特异性地存在中脑－边缘系统、中脑－皮质通路精神分裂症患者脑内D4亚型受体上调高达600%，表明D4亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力，是十分富有意义的发现(4)氯丙嗪抗精神病作用机制：•吩噻嗪类等主要是通过中脑－边缘系统中脑－皮质系统(而阻断另2条通路则为其不良反应)阻断D2样受体【体内过程】1.口服吸收慢且不安全，易受胆碱药如安坦的影响，有首关消除，im的F比口服大3～4倍2.脑内浓度高，为血中10倍3.主要在肝脏代谢，其中7-羟氯丙嗪仍具有药理活性4.不同个体血浓度相差10倍，宜剂量个体化5.排泄慢，停药2－6W，甚或半年，尿内仍有微量(亲脂性)1.治疗精神病【临床应用】可治疗各型精神分裂症，对急性患者疗效较好对阳性症状（I型）效果较好：控制躁狂、兴奋，缓解幻觉、妄想，改善某些思维联想障碍和运动抑制症状对阴性症状（II型）无效，甚至加重症状无根治作用，必须长期服用以维持疗效、减少复发(1)治疗多种药物和疾病所致的各种呕吐，如妊娠、尿毒症、癌症、放射、药物中毒、胃肠炎等引起的呕吐晕动症呕吐无效(2)顽固性呃逆有效，抑制呃逆中枢2.止吐或顽固性呃逆3.低温麻醉和人工冬眠提高机体对缺氧的耐受力减轻机体对伤害性刺激的反应⑵人工冬眠：冬眠合剂（氯丙嗪，度冷丁，异丙嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥体温基础代谢组织耗氧量人工冬眠⑴低温麻醉：全麻合并使用氯丙嗪，配合物理降温使体温降到正常范围以下•对焦虑、紧张、不安和失眠有效宜小剂量(25～50mg/次)4．神经官能症【不良反应】氯丙嗪阻断DA受体(黑质－纹状体和结节－漏斗通路)α受体M受体故不良反应涉及锥体外系、内分泌、心血管系统1.一般不良反应中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力M受体阻断症状：视力模糊、口干、便秘α受体阻断症状：鼻塞、直立性低血压、心动过速(注射)内分泌系统(结节－漏斗D2)：乳腺增大、泌乳，月经紊乱，儿童生长迟缓(长期用)2.锥体外系反应(1)帕金森综合征(Parkinson’sdisease):肌张力增高,表情呆滞,动作迟缓，震颤，流涎等(2)静坐不能(Akathisia)：表现坐立不安，反复徘徊、心烦意乱等(3)急性肌张力障碍(Acutedystonia)：多见于青少年，起病急，主要累及头颈部、舌、口、眼、面等肌群，造成吞咽困难，口难张开，斜颈,颜面怪象等原因：DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功能增强。处理：安坦、东莨菪碱(4)迟发性运动障碍(Tardivedyskinesia)：仅见于部分长期用药患者，可见口-舌-咀嚼肌不自主刻板运动，四肢舞蹈样动作，停药后难以消失原因：DA-R长期被阻断，受体向上调节或反馈使突触前DA释放增多处理：氯氮平可使之减轻，目前为首选；而安坦可使症状加重过敏反应：皮疹、光敏性皮炎、急性粒细胞缺乏、血小板减少肝损害：肝细胞内微胆管阻塞性黄疸眼损害：眼结膜等色素沉着、角膜和晶状体混浊急性中毒：一次吞服大量致昏睡、休克、心肌损害，可致死3.其他不良反应禁忌证•癫痫(惊厥阈值，诱发癫痫)•昏迷患者•青光眼•冠心病•严重肝功能损伤•乳腺增生症、乳腺癌其他吩噻嗪类药物哌嗪衍生物：奋乃静（perphenazine）氟奋乃静（fluphenazine）三氟拉嗪（trifluoperazine）特点：抗精神病作用强锥体外系副作用显著镇静作用弱对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻其他吩噻嗪类特点比较药物剂量(mg/d)镇静镇吐椎体外反应降压氯丙嗪(Chlorpromazine)300~800+++++++++氟奋乃静(Fluphenazine)2.5~20++++++++三氟拉嗪(Trifluoperazine)6~20++++++++奋乃静(perphenazine)8~32+++++++++硫利达嗪(Thioridazine)200~300+++++++二、硫杂蒽类氯普噻吨(Chlorprothixene)（泰尔登,Tardan）1.抗幻觉、妄想的作用不及氯丙嗪2.镇静作用较强，有一定的抗焦虑抑郁等作用。特别适合伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑、强迫症及更年期抑郁症3.α、M受体阻断弱，锥体外反应轻，故不良反应较少三、丁酰苯类：本类药物结构与氯丙嗪完全不同。与氯丙嗪比较，阻断D2受体强，阻断α受体弱1.氟哌啶醇(haloperidol)作用：抗精神病作用、镇吐作用及锥体外系反应强，镇静、降压作用弱应用：（1）兴奋躁动症状——首选（2）镇吐，呃逆——好不良：（1）锥体外反应常见(80%)且程度严重（2）心肌损伤(大剂量)2.氟哌利多(droperidol;氟哌啶)特点：注射给药起效快，维持短应用:（1）神经安定镇痛术(强、短)合用芬太尼，进入精神恍惚、不入睡而痛觉消失的特殊浅麻状态。用于外科小手术(烧伤清创、脑血管造影及内镜等)（2）精神病分裂症，控制攻击行为（3）麻醉前给药、镇吐氯氮平（Clozapine）广谱神经安定剂，疗效与氯丙嗪相似，作用迅速作用强，也适用于慢性患者；对其他药无效者亦有效，部分地区首选药优点几无锥体外系症状（D2、D3亲和力低）缺点可引起粒细胞降低机制特异性阻断D4-R调节5-HT与DA平衡“5-HT-DA受体阻断药”新型抗精神病药利培酮(Risperidone)特点：类似氯氮平，为非典型抗精神病药，为一线药，阻断5-HT2、D2受体应用：1.首发急性患者和慢性患者，对分裂症的阳性症状(幻觉、妄想等)及阴性症状(情绪淡漠等)均佳2.继发性抑郁和认知功能障碍者3.患者依从性好，有效剂量小，起效快。锥体外反应轻，无抗胆碱等不良反应舒必利(sulpiride，止呕灵)•特点：选择性阻断中脑－边缘系统D2受体•应用：(1)紧张型精神分裂症(能活跃情绪、减轻幻觉、妄想等阳性症状)(2)长期其他药物无效的难治病例(3)止吐：镇吐作用强，为氯丙嗪的150倍(4)抑郁症五氟利多(Penfluridol)作用：长效：1次/W（脂肪贮存）强效：疗效与氟哌啶醇相似(但镇静弱)应用：急、慢性精神分裂症，慢性更佳(维持、巩固)；镇吐不良：锥体外反应常见第二节抗躁狂症药和抗抑郁症药情感性精神障碍：是一种情感活动发生障碍的精神失常基本症状：情感活动呈现病态的过分高涨或过分低落分型：单相型：两者之一单次或反复发作，即表现为躁狂症或抑郁症双相型：两者交替发作，即为躁狂抑郁症发病机制单胺学说：可能与脑内单胺类功能失衡有关5-HT↓（共同基础）NA↑——躁狂NA↓——抑郁躁狂症：提高中枢5-HT功能，降低NA功能抑郁症：提高中枢5-HT功能，提高NA功能药物治疗学基础抗抑郁药作用机制一.抑制突触前膜胺泵阻断NE