1994年Zhang等采用定位克隆技术对小鼠的肥胖基因ob和人类的同源序列进行了分子克隆序列测定瘦素

1994年Zhang等采用定位克隆技术对小鼠的肥胖基因ob和人类的同源序列进行了分子克隆序列测定瘦素（Leptin）是肥胖ob基因编码的多肽激素，主要由脂肪细胞分泌是一种由167个氨基酸组成的蛋白质对控制摄食和能量消耗起着重要作用.瘦素可能通过血脑屏障与下丘脑的特异性受体结合而发挥生理作用。它可通过抑制食欲减少能量摄取必增加能量消耗财中制脂肪合成等等途径调节机体脂肪的沉积。有研究表明瘦素不仅与肥胖密切相关也与血脂酿岛抵抗。大量研究显示，脂肪组织是一个活跃的代谢器官，除了储存甘油三醋之外，还能分泌不同的脂肪因子，如脂联素(adiponectin)和瘦素(leptin)。近年来，随着对肥胖研究的深入，研究者发现脂肪组织不再仅仅作为一个能量的储存器官发挥作用，而且是一内分泌器官，它能分泌多种蛋白质一如脂联素、脂素、补体C3、肿瘤坏死因子aCTNF-a)等。这些蛋白质在血糖、脂类代谢以及能量平衡的调节和维持中起着重要的作用。Leptin既可以作为脂肪组织的传入信号作用于下丘脑等中枢神经部位，又可直接作用于外周组织和器官，通过增加人体或动物的能量消耗，同时降低食欲，抑制脂肪细胞的合成等作用使体重下降。关于血中Leptin水平受长期运动锻炼的影响己有大量报道，但研究结果并不完全一致。Gutin[9]研究发现经过16周的运动锻炼后，超重儿童血Leptin水平下降，并且训练前后血浆Leptin含量都与体脂含量呈正相关。Rya。等[10]以女糖尿病病人为研究对象发现，为期6个月的运动锻炼后，病人体脂量下降，瘦素减少。但也有不同观点，Kiaemer等[11]以肥胖妇女为研究对象，经过9周的有氧训练，测定发现受试者血浆Leptin水平没有变化，DirlewangerDz7Dirlewanger也报道胖妇女进行9周的有氧训练后，血浆无明显变化，而张缨[00研究还发现，长期有氧游泳运动使健康大鼠血瘦素水平出现升高现象。虽然研究结果不是十分一致，但是越来越多的实验结果表明长期运动对血Leptin水平有一定的影响，大多研究结果倾向于长期有氧运动会引起血中Leptin水平下降。[9]GutinBQamsyLBarbeauP,etal.Plasmaleptinconcentrationinobesechildren;changesduring4一moperiodwithandwithoutphysi-caltraining[J].Am.Clin,1999,69:388一394.[10]ltvanAS,ElahiD.Theeffectsofacutehyperglycemiaandhyperin-sulinemiaonplasmaleptinlevers:itsrelationshipswithbodyfat,visceraladiposity,andageinwoman[]J.JClinEndocrinolMetab,1996,81:4433一4443.[11]KiaemerRR,KraemerGR,AcevedoEO,etal.Effectsofaerobicexerciseonserumleptinlevelsinobesewomen[J].Eur,JAppl1'hysiol,1999,80:154-158.[12]Dirlewanger,VDi,VettaV,etal.Effectofmoderatephysicalactivityonplasmaleptinconcentrationphysicalandoccupationalinhumans[J].ApplPhysiologyandOccupational.Physiology,1999,79331-33S.Hickey等43报告经过12周禁食有氧运动4天/周30-45m们次青年女性虽然体脂没有明显下降但瘦素水平显著下降而对青年男性则没有影响。可见运动对女性瘦素水平的影响比对男性大[43]HICKhYMSHOCMARDJACONSINPRVetal.GenderdependentEffectsofExerciseTrainingonSerumLeptinLevelsinHumans[J].PhysiolhndocrinolMetab,1997,272:562-566.1目前对运动与瘦素关系的研究较多以动物或竞技运动员为受试者而运动医学研究肥胖的一个重要口的在于为肥胖的治疗提供有效的运动手段人的肥胖与减肥跟动物有很大的不同因此应更多地把非运动员的普通肥胖者作为受试对象.瘦素(LEP)由饱和性转运系统运输至中枢神经，调节食欲、控制食物摄入。在外周，LEP调节胰岛素敏感性和通过刺激TNF-a、IL-6和IL-12的产生增加炎症反应。[]黄波、周伟东.脂联素及瘦素与慢性肾脏病关系的研究进展LEP是通过定位克隆ob/ob小鼠发现的，由人瘦素基因编码的产物[10]。瘦素以单体的形式存在于血浆中，通过其短型受体(Ob-Ra)的运输作用，穿过血-脑屏障，作用于下丘脑长型受体(Ob-Rb)，可以调节食欲和能量消耗，以维持体脂平衡。也增加交感神经活动，促进胰岛素利用和改善胰岛素敏感性。循环LEP水平反应脂肪能量储备和能量摄入的变化，和体内脂肪含量正相关[11]，通常在肥胖病人含量升高，这点和ADPN相反。肥胖人群高瘦素血症可能由瘦素抵抗引起，和瘦素长型受体受损或诱导抑制瘦素信号的下调、以及通过血脑屏障的改变有关[12]。同ADPN一样，晚期CKD病人血浆LEP水平明显升高，这和肾功能衰竭减少LEP清除有关，成功肾移植后血浆LEP水平明显下降[13]。前瞻性WOSCOPS研究报道普通人群LEP水平升高增加心血管疾病的相对风险.与脂肪含量无关[13]。然而，ESRD病人高LEP血症的作用存在矛盾研究结果。[10]ZhangY,ProencaR,MaffeiM,etal.Positionalcloningofthemouseobesegeneanditshumanhomologue[J].Nature,I994,372(6505):425-432.[11]ConsidineRV,SinhaMK,HeimanML,etal.Serumimmunoreactive-leptinconcentrationsinnormal-weightandobesehumans[J].NEnglJMed,1996,334(5):292-295.[12]MyersMG,CowleyMA,MunzbergH.Mechanismsofleptinactionandleptinresistance[J].AnnuRevPhysio1,2008,70:537-556.Leptin是肥胖基因(Obesegene}OB)编码，167个氨基酸残基组成，主要由旨肪组织分泌的一种具有重要生物活性蛋白质多肤[34]。瘦素通过与下丘脑部位长型受体结合，影响多种神经内分泌激素分泌，引起食欲降低和机体能量消耗增加，促进脂肪分解。瘦素的外周作用包括调节糖代谢，抑制胰岛素的分泌，参与炎症反应、损伤修复、肿瘤发生的病理过程[[35-39]oLeptin通过与OB-R相互作用发挥生物学效应，而受体后水平的信号传导是实现其功能的关键环节。OB基因mRNA的表达受到OB基因启动子C/EBPaCCCAAT/enhancerbindingprotein-alpha,CCAAT框增强子结合蛋白a)的调节。当CIEBP。与OB基因含C/EBP。的结合位点的DNA序列结合后可使Leptin的转录活性增加23倍。OB-R属于I类细胞因子受体家族，其信号传递通路主要通过酪氨酸激酶CJanuskinase,JAK)/信号转导转录活化因子(Signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)通路调控靶基因的转录[[39]o}B-Rb胞外片段长816个氨基酸，跨膜片段长23个氨基酸，胞内片段长304个氨基酸，并包含有JAK.的结合位点(boxl,box2)和可诱导STAT3磷酸化的特异性区域box3，即YXXQ序列，是唯一能激活JAK/STAT通路、调节靶基因的转录，进行信号转导，调节能量摄入和能量消耗的异形体[[}]。动物实验表明，Leptin在下丘脑的信号传导主要涉及JAK2/STAT3通路。OB-R配体与OB-Rb结合使OB-Rb细胞内的酪氨酸残基磷酸化，并通过转磷酸作用活化JAK2。磷酸化的OB-Rb形成了一个STAT3单体连接的位点，STAT3是一个潜在的细胞浆转录因子，STAT3一旦到达受体，在C端的705位点被JAK2磷酸化，使STAT3形成同型或异型二聚体，并转移定位到细胞核，与特定基因启动子区域的DNA元件或其他的转录因子或附属的蛋白相互作用，调节靶基因的转录。[34]TsujimotoY,ShojiT,TabataT,etal.Leptininperitonealdialysatefromcontinuousambulatoryperitonealdialysispatients[J].AmJKidneyDis,1999,34(5):832-838.[35]LaCavaA,AlviggiC,MatareseG.Unravelingthemultiplerolesofleptinininflammationandautoimmunity[J].JMolMed(Bert),2004,82(1):4-11.[36]PeelmanF,WaelputW,IserentantH,etal.Leptin:linkingadipocytemetabolismwithcardiovascularandautoimmunediseases[J].ProgLipidRes,2004,43(4):283-301.[37]TsaiJP,TsaiCC,LiuHM,etal.Hyperleptinaemiapositivelycorrelatedwithmetabolicsyndromeinhemodialysispatients[J].EurJInternMed,2011,22(6):el105-el109.[38]BeberashviliI,SinuaniI,AzarA,etal.Longitudinalstudyofleptinlevelsinchronichemodialysispatients[J].NutrJ,2011,10:68.[39]ScholzeA,TepelM.Roleofleptininreverseepidemiologyinchronickidneydisease[J].SeminDial,2007,20(6):534-538.[40]TaskapanMC,TaskapanH,SahinI,etal.Serumleptin,resistin,andlipidlevelsinpatientswithendstagerenalfailurewithregardtodialysismodality[J].RenFail,2007,29(2):147-154.1.4瘦素抵抗(Leptinresistance)现在大量研究证明，瘦素含量与体重，体脂含量正相关，随着体重、脂肪含量的增加，瘦素含量会逐渐增高，但是此时瘦素并没有起到这个浓度下应有作用，不能有效的调控体重，此时身体对瘦素发生抵抗现象，有相关实验证明，当血清瘦素增加到一定浓度后，脑脊液的瘦素含量不会随血清瘦素的浓度的增加而增加，这样的现象的表明瘦素拮抗的开始，生物体内瘦素虽然不断增加但是不会起到对下丘脑调节的作用，部分学者认为这是瘦素抵抗的原因之一。部分学者认为瘦素含量达到一定浓度后无法有效进入大脑屏障是因为短受体亚型(OB-RaSubtype)受体基因表达减弱所致，由于大脑屏障一重要转运瘦素媒介受体OB-Ra亚型受体的减少而导致了瘦素无法正常进入生物体大脑屏障，从而使得生物体内瘦素无法发挥应有的作用，无法达到对体重控制的作用。学者Halaas等通过实验得出经过高脂膳食喂食后