2-(牛挺)从指南共识看头孢哌酮舒巴坦地位-20150801牛挺

从指南共识看头孢哌酮/舒巴坦地位基于监测、共识、实践的思考四川大学华西医院血液科牛挺教授2015-08-01，成都革兰阴性菌分离率70%65.70%69.50%71.00%71.60%71.50%71.90%73%2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年CHINET2007-2013革兰阴性菌的构成40.80%41.00%41.40%40.10%38.30%37.70%36.71%53.50%53.99%54.00%56.30%58.80%60.10%53.03%2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年非发酵菌肠杆菌CHINET2007-2013CHINET2013革兰阴性菌分布2.973.965.8413.3816.419.6427.21051015202530变形杆菌嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属铜绿假单胞菌不动杆菌克雷伯菌属大肠埃希菌CHINET2013华西血液科——病原菌构成86.73%华西血液科——呼吸道及血液病原菌构成排序呼吸道病原菌株数（%）血液病原菌株数（%）1鲍曼不动杆菌132（28.33%）大肠埃希菌101（43.53%）2嗜麦芽窄食单胞菌69（14.81%）肺炎克雷伯菌48（20.69%）3肺炎克雷伯菌64（13.73%）铜绿假单胞菌26（11.21%）呼吸道感染中：非发酵菌占62.01%血流感染中：肠杆菌科细菌占74.57%非发酵菌耐药现状-2013年结果与2012年相似26.528.938.54040.441.944.245.1头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦环丙沙星头孢吡肟头孢他啶美罗培南亚胺培南2012CHINET非发酵菌耐药情况0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%2007年2008年2009年2010年2011年2012年亚胺培南舒普深头孢他啶2012CHINET肠杆菌科细菌耐药现状4.456.37.48.410.520.229.136美罗培南亚胺培南厄他培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟头孢他啶庆大霉素2012CHINET肠杆菌科细菌耐药情况4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势CHINET2006-2012亚胺培南0.9%8.9%29.1%56.8%非发酵菌感染的高危因素•碳青霉烯暴露史•ICU入住史•机械通气病史•铜绿或鲍曼分离病史•留置各类植入导管或装置•晚发院内感染•所在病房非发酵菌流行CID2010;51:S48–S53碳青霉烯暴露是耐药菌感染危险因素碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加碳青霉烯暴露是肠道CRPA定植的危险因素DMID66(2010)1–6.碳青霉烯使用时间越长肠道被CRPA定植可能性越大，使用超过30天定植可能性大于70％！碳青霉烯暴露是CRPA内源性感染危险因素CRPA感染患者菌株来源一半来自内源性移位、一半来自外源性传播！！AAC,2007.1967–1971.CRAB分离前抗生素使用C.G.Prates,etal.Epidemiol.Infect.2010.72.8％CRAB感染患者分离前30天内使用了碳青霉烯碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性•巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素，结果发现:–发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类，与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)•另一项病例-对照研究发现:•结论：碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组(n=31)ORP值碳青霉烯19316.120.001碳青霉烯使用增加CRPA、CRAB感染•增加肠道定植、导致内源性感染•筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性感染风险卒中相关性肺炎的抗菌治疗革兰阴性菌为主，金葡菌和厌氧菌不少见β内酰胺酶抑制剂复合制剂是常用抗菌药物抗假单胞菌头孢菌素亦可选择病情严重或有脓毒症者选择碳青霉烯考虑耐药阳性菌时选择万古霉素或利奈唑胺卒中相关性肺炎中国专家共识2010中华内科学杂志神经外科医院感染经验性治疗•HAP•术后颅内感染：利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁+头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯，联合使用神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）中华医学杂志粒缺伴发热经验性治疗的调整经验性治疗疗效欠佳者应覆盖耐药阴性菌、阳性菌、厌氧菌和真菌初始头孢菌素类可改为碳青霉烯类，也可加用氨基糖苷类、环丙沙星或万古霉素初始碳青霉烯者不可忽略耐药革兰阴性菌，可选用抗非发酵菌效果较好的药物如头孢哌酮/舒巴坦中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南.中华血液学杂志2012经验性治疗的思考1.耐药菌感染高危因素的识别2.碳青霉烯对非发酵菌的耐药处于高位3.酶复合制剂对阴性菌敏感性高，可用于经验性治疗或碳青霉烯使用后替换抗感染的目标治疗头孢哌酮舒巴坦的耐药变迁251.8%2.8%10.9%17.0%21.0%0%5%10%15%20%25%20062007200820092010XDRMDR多重耐药≥3类抗菌药物耐药广泛耐药仅1-2种药物(一般指多粘菌素和替加环素)敏感全耐药所有抗菌药物均耐药广泛耐药鲍曼不动杆菌急剧增加XDR鲍曼不动杆菌(CHINET监测,2006–2010年)PDRXDRAB感染：常采用联合治疗方案以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识2012中华医学杂志被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.AAC1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌的抗菌活性舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂国外常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦的常用剂量不超过4.0g/天对MDR、XDR、PDRAB感染国外推荐舒巴坦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天，分3-4次给药按照舒巴坦计算MIC分布头孢哌酮提高了舒巴坦对不动杆菌抗菌活性InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401抗假单胞菌β内酰胺作为核心（足剂量）避免一月内用过/耐药的β内酰胺与氨基糖苷或喹诺酮联合治疗铜绿假单胞菌的治疗原则BhatSVIntJAntimicrobAgents2007专家共识•非MDR-PA的较轻症下呼吸道感染，没有基础疾病，可给予充分剂量单药治疗•氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用•非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，避免使用近期暴露的抗生素，采用联合治疗铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识嗜麦芽的耐药现状TMP-SMZ左氧氟沙星米诺环素头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸替加环素黏菌素莫西沙星治疗药物联合治疗•常以SMZ-TMP为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类、替卡西林/克拉维酸•重症患者可选择头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮•不能耐受SMZ-TMP患者最常用联合药物头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类ESBLs2005-2011CHINET肠杆菌科细菌耐药情况产ESBLs细菌感染可供选择的药物1.碳青霉烯类2.头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦3.头霉素4.氨基糖苷类5.喹诺酮类37碳青霉烯暴露是CRKP感染独立预测因子CRKP是死亡的独立危险因素ClinMicrobiolInfect.2011.1469-0691.2005-2011CHINETCarbapenemresistancerateofK.pneumoniae（%）p.knumber20052136200628342007303720083435200945562010209320116981KPC的全球流行EmergInfectDis.2011.17(10):1791–8碳青霉烯暴露的生态影响•革兰阴性菌对碳青霉烯耐药率急剧上升•新耐药基因不断出现•耐药基因种间传播频繁对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯或者酶复合制剂病情严重程度的判断•严重脓毒症•由感染引起的下列任一情况：–低血压–乳酸升高–充分液体复苏下尿量少于0.5ml/kg/h超过2小时–肌酐超过176.8umol/L–ALL–胆红素大于34.2umol/L–血小板降低–INR超过1.52012年国际严重脓毒症和脓毒症休克诊疗指南ESBLs的经验性治疗•尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂，疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素•重症感染患者（重症脓毒症和脓毒性休克患者）首选碳青霉烯类抗生素ESBLs的治疗对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶复合制剂危重患者首选碳青霉烯，严重脓毒症、脓毒性休克通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效华西血液科——2010-2014年常见细菌检出株数变化总耐药率华西血液科——大肠埃希菌30%总耐药率华西血液科——肺炎克雷伯菌30%天然耐药：氨苄西林华西血液科——鲍曼不动杆菌总耐药率30%天然耐药•氨曲南•厄他培南华西血液科——鲍曼不动杆菌耐药变化鲍曼不动杆菌对抗假单胞菌头孢菌素类、氟喹诺酮类、庆大霉素、亚胺培南的耐药率均在2010年至2012年间逐年上升，2013年明显下降，但2014年再次出现上升。华西血液科——铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌总耐药率天然耐药•氨苄西林•氨苄西林/舒巴坦•头孢曲松•头孢噻肟•厄他培南•米诺环素华西血液科——感染相关死亡患者病原菌株构成病原菌株数（%）鲍曼不动杆菌42（30.43%）大肠埃希菌28（20.29%）嗜麦芽窄食单胞菌24（17.39%）肺炎克雷伯菌14（10.14%）铜绿假单胞菌12（8.70%）其他革兰氏阴性菌18（13.04%）总计138（100%）华西血液科耐药情况，产ESBLs胡付品等.中国感染与化疗杂志,2014,05:365-374.李耘等.中国临床药理学杂志,2014,03:260-277.•国内主要地区16所大型教学医院CHINET•全国18座城市18家三甲医院Mohnarin华西血液科——耐药情况，耐碳青霉烯胡付品等.中国感染与化疗杂志,2014,05:365-374.李耘等.中国临床药理学杂志,2014,03:260-277.病原菌本研究CHINET20132011-2012年Mohnarin大肠埃希菌7.5%1-1.6%0.4-1.9%肺炎克雷伯菌3.0%10-13.8%3.5-5.9%阴沟肠杆菌12.1%—3.3-12.0%肠杆菌科总体7.3%≤7%5%——我科院感菌株整体耐碳青霉烯率上升华西血液科——耐药情况，耐碳青霉烯病原菌本研究CHINET20132011-2012年Mohnarin鲍曼不动杆菌37.0%53.4-62.8%63.0%铜绿假单胞菌14.8%27.1%29.0%胡付品等.中国感染与化疗杂志,2014,05:365-374.李耘等.中国临床药理学杂志,2014,03:260-277.华西血液科——抗感染治疗选择•我科院感菌株耐药率与国内数据比较抗菌素本研究CHINET2013亚胺培南27.5%20.48%哌拉西林/他唑巴坦36.0%19.16%头孢他啶41.2%34.90%头孢吡肟44.4%26.67%胡付品等.中国感染与化疗杂志,2014,05:365-374.华西血液科