2010-2011生物制药学第二篇

第二篇生化药物第二章生化药物概述要点：生化药物的特点生化药物的分类及一般制备方法生化药物分类氨基酸类：胱氨酸、天冬氨酸、复方氨基酸注射液等。多肽和蛋白质类药物：如酪蛋白、胰岛素、EPO(促红细胞生成素）等。酶类药物：链激酶、消化酶、溶菌酶等。糖类药物：人参多糖、黄芪多糖、香菇多糖等脂类药物：卵磷脂、脑磷脂维生素及辅酶类：VB1、VB2、复合维生素等。生化药物特点生物材料组成复杂生化物质种类多、有效成分含量低活性物质离开生物体后，稳定性差生物材料具有种属特异性药物分子活性与分子空间构象相关制备技术条件要求高生化药物的制备方法生化制药的一般工艺过程：原料的选择和预处理活性成分提取活性成分分离活性成分纯化浓缩干燥制剂分离制备方法的基本原理根据分子形状和大小不同：离心、过滤、超滤、膜分离等。根据分子电离性质差异：离子交换、电泳、等点聚焦等。根据分子极性大小及溶解度不同：溶剂提取法、分配层析法、盐析法、沉淀法等。根据物质吸附性质的不同：选择吸附、吸附层析法等。根据配体特异性：亲和层析。第三章氨基酸类药物氨基酸及其衍生物在医药中的应用复方氨基酸输液（由必需氨基酸组成）氨基酸类药物生产方法蛋白质水解法发酵法酶转化法化学合成法水解法生产氨基酸原料：毛发、血粉、废蚕丝等水解方法：酶水解、酸水解(8mol/L盐酸或硫酸于110-120ºC水解12-24h）、碱水解（6mol/L氢氧化钠于100ºC水解6h)。水解制取氨基酸的过程：水解分离结晶。氨基酸分离方法溶解度分离法：酪氨酸和胱氨酸的分离。复合沉淀法：精氨酸可与苯甲醛生成苯亚甲基精氨酸沉淀，用盐酸除去苯甲醛即可得。吸附法：芳香族氨基酸的分离用活性炭吸附。离子交换法：对混合氨基酸进行分组或单一成分的分离。氨基酸的精制方法结晶重结晶溶解度法结晶与溶解度法相结合水解法生产胱氨酸胱氨酸药理作用：增强造血机能、升高白细胞、促进皮肤损伤修复及抗辐射作用。胱氨酸临床应用：治疗辐射损伤、重金属中毒、慢性肝炎、牛皮癣、病后产后脱发。水解法生产程序：水解、中和、粗制、精制。化学合成法生产氨基酸合成方法：以卤代羧酸、醛类、甘氨酸衍生物、卤代烃及其某些氨基酸为原料，经氨解、水解、缩合、取代及氧化还原等化学反应合成氨基酸。合成法优点：可合成天然氨基酸和特殊结构的非天然氨基酸。缺点：合成的氨基酸都是DL型外消旋体，必须经过拆分才能得到L型氨基酸。蛋氨酸和甘氨酸需用合成法生产。发酵法生产氨基酸发酵法：通过特定微生物在以糖为碳源、以氨或尿素作为氮源以及其他培养基中生长，直接产生氨基酸的方法。发酵法的关键因素：菌种（主要为细菌和酵母菌）和氧气（液体通风深层培养）菌种的选育方法：用人工有变法选育营养缺陷性变异株；采用细胞融合技术和基因工程技术改造成工程菌。发酵法生产赖氨酸赖氨酸的生理作用：为合成肉碱提供结构组分促使细胞中脂肪酸的合成；食物中添加少量赖氨酸，可提高胃液分泌功效、起到增进食欲，促进幼儿生长与发育作用；提高钙的吸收及其在体内的积累，加速骨骼生长。赖氨酸缺乏：厌食、营养性贫血，中枢神经受阻，发育不良。酶转化法酶转化法：在特定酶的作用下使某些化合物转化成相应氨基酸的技术。基本过程：利用化学合成的、生物合成的或天然存在的氨基酸前体为原料，同时培养具有相应酶的微生物，通过酶促反应，合成特定的L-型氨基酸，反应液经分离纯化既得相应的氨基酸。优点：可以生产光学活性的氨基酸，生产效率高、副反应少。第四章多肽与蛋白质类药物多肽蛋白质药物的类别、生产方法降钙素、胰岛素药物的生产方法多肽、蛋白质药物的发展趋势一、多肽与蛋白质类药物的分类及在医药中的应用分类激素：脑垂体激素、下丘脑激素、胰岛激素、甲状旁腺激素、胃肠道激素细胞因子：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化因子（TGF）、IGF等。活性多肽：神经营养素、胎盘提取物、花粉提取物、脾水解物、肝水解物等黏蛋白：胃膜素、硫酸糖肽、血型物质A和B等在医药中的应用生长素（GH）促进蛋白质和骨骼生长，促进糖、脂代谢。分泌不足：侏儒症分泌过多：巨人症下丘脑激素生长素释放激素（GRH）生长素释放抑素（GRIH）胰岛素甲状旁腺素（PTH）升高血钙降钙素（CT）降低血钙胃肠道激素细胞因子（cytokine,CK）：是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。IL、IFN、CSF、TNF、TGF、EPO其他药物品种活性多肽黏蛋白二、生产方法化学合成法直接提取法基因重组法化学合成法结晶牛胰岛素的合成直接提取法原料：原料的种属、生长发育阶段、生物状态、来源、解剖学部位对产品质量、产量都有影响。提取与纯化：溶剂选择、分离纯化方法选择降钙素的生产降钙素的临床应用：治疗变形性骨炎治疗老年性骨质疏松治疗骨专一性肿瘤、甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺癌和甲状腺功能亢进引起的高血钙症治疗胃及十二指肠溃疡用于高磷酸血症及早期诊断甲状腺髓样癌基因重组法基因重组法优点：可以大规模生产稀少、珍贵的蛋白质药物。利用基因工程菌（细胞）利用转基因动物基因工程胰岛素的生产人胰岛素一级结构CHAINA:21aminoacidsCHAINB:30aminoacids基因工程胰岛素的生产重组人胰岛素类型1.重组前胰岛素ChainBChainCChainA2.A,B链分开表达+ChainBChainA冯佑民张友尚生物工程进展1998,Vol.16,No.4pET-20bFrom转基因动物生产例：从转基因羊的羊奶中提取出治疗心脏病的药物(tPA)第五章核酸类药物生产核酸类药物类别应用生产方法发展趋势核酸类药物分类具有天然结构的核酸类药物碱基、核苷、核苷酸的结构类似物或聚合物生产方法提取法酶解法半合成法微生物发酵法DNA提取试剂盒从核酸酶解液中分离提取核苷酸ATP的生产氧化反应分离纯化精制肌苷生产发酵法第六章酶类药物酶类药物的分类应用生产方法（SOD）酶类药物的分类依据功效和临床应用助消化酶：胰酶、胃蛋白酶、淀粉酶等消炎酶类：胰蛋白酶、菠萝蛋白酶、溶菌酶、酸性蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶等心血管疾病治疗酶类：链激酶、尿激酶、纤溶酶、凝血酶、曲菌蛋白酶等抗肿瘤酶类：天冬酰胺酶、谷氨酰胺酶、米曲溶菌酶等临床诊断用酶：测定血清总胆固醇的酶试剂盒助消化酶：补充内源消化酶的不足，促进十五中蛋白质、脂肪、糖类的消化吸收，治疗消化器官疾病、食欲不振、消化不良。消炎酶：能促进渗出液再吸收，达到抗水肿的目的。临床常用于外伤、手术后、关节炎、鼻窦炎等伴有水肿的炎症。心血管疾病治疗酶：作用于血液循环系统，具有抗凝、止血、扩张血管的作用。抗肿瘤酶：直接切断和剥夺肿瘤细胞的营养来源、使蛋白质合成发生障碍，抑制白血病细胞的生长繁殖。酶类药物的生产方法提取法发酵法基因重组法SOD超氧化物歧化酶：SuperoxideDismutase简称SOD生理活性：SOD是生物体内清除自由基的首要物质。具有抗衰老、免疫调节、调节血脂、抗辐射、美容功能催化的反应：202+2H+→H2O2+O2SOD种类：Cu，Zn-SOD、Mn-SOD、Fe-SODSOD催化的反应RH2+O2→R+H2O22H2O2→2H2O+O2自由基与SOD自由基：自由基是一类非常活跃的化学物质，是个有不成对（奇数）电子的原子、原子团、分子和离子。其中最重要的是氧自由基。氧自由基可分为两类：(1)无机氧自由基：超氧自由基、羟基自由基(2)有机氧自由基：过氧自由基、烷氧自由基、多元不饱和脂肪酸自由基RUFA、半醌自由基。另外，单线态氧1O2、H2O2、NO2、NO等分子虽然没有奇数电子，但氧化能力强，因此有人把它们和上述氧自由基放在一起，统称为活性氧。自由基的产生★人体利用氧气的过程就会产生活性氧★辐射线：日光、核能、X光、复印机、计算机★电磁波：微波炉、吹风机、手机★污染：汽车尾气、工业废气、废水、香烟(二手烟)、农药残留、杀虫剂★摄入物：药物滥用，某些食品添加剂★体况：疾病、体力透支。精神压力、郁闷、焦躁自由基可能参与的疾病◇眼睛：白内障、退化性眼底病变，新生儿视网膜病变◇皮肤：异位性皮肤炎、色素沉着黑斑、老人斑、皮肤过敏◇心血管：高血压、动脉硬化、心肌梗塞、心肌无力、心律不整◇呼吸系统：鼻子过敏、气喘、肺气肿、肺纤维化、成人呼吸窘迫症◇脑：老年痴呆、帕金森氏症、脑循环障碍◇红血球：镰刀型贫血、蚕豆症、铅中毒◇泌尿系统：肾脏病、蛋白尿、膀胱炎、摄护腺肥大、肾丝球发炎◇其它：便秘、口臭、糖尿病及共并发症、风湿性关节炎、癌症、化疗副作用手术、器官移植、肝炎、更年期。SOD与人类健康第七章糖类药物糖类药物的分类应用生产方法糖类药物分类单糖及其衍生物：葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、肌醇等低聚糖：蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉籽糖、水苏糖等多糖：纯多糖（右旋糖酐、甘露聚糖、果聚糖、香菇多糖、茯苓多糖、淀粉等）、杂多糖（肝素、硫酸软骨素、透明质酸等）多糖类药物的生理活性调节免疫功能抗感染促进细胞DNA、蛋白质的合成，促进细胞增殖、生长抗辐射损伤抗凝血降血脂单糖类药物低聚糖类药物多糖类药物多糖类药物生产方法提取法发酵法酶转化法第八章脂类药物脂类药物类别应用生产方法脂类药物脂类定义：指脂肪、类脂及其衍生物的总称。脂类药物性质：微溶或不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、苯及非极性溶剂等。脂类药物分类及作用胆酸类药物：对肠道脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收，促进肠道正常菌群繁殖，抑制病原菌生长，保持肠道正常功能。色素类药物包括：胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉及其衍生物。作用：为抗氧化剂，有清除氧自由基功能，用于消炎，也是人工牛黄中药成分，具有解热、降压、促进红细胞新生等作用。临床应用：用于肝硬化及肝炎的治疗。胆南星：消炎原卟啉：治疗肝炎胆荚片：消炎血卟啉：治疗癌症不饱和脂肪酸类药物包括：前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸等。前列腺素E1和E2（PGE1、PGE2）有收缩平滑肌作用，临床上用于催产、引产、抗早孕及抗男性不育症。亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸有降血脂作用，用于治疗高血脂症，预防动脉粥样硬化。PGE1二十碳五烯酸亚油酸亚麻酸磷脂类药物包括：脑磷脂、卵磷脂作用：增强神经组织及调节高级神经活动，是血浆脂肪良好的乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用，临床上用于治疗神经衰弱及预防动脉粥样硬化。卵磷脂用于治疗肝病，脑磷脂有止血作用。脑磷脂卵磷脂固醇类药物包括：胆固醇、麦角固醇及β-谷甾醇。胆固醇作用：为人工牛黄原料，是细胞膜的组成成分，是机体多种载体激素及胆酸的原料。麦角固醇是机体维生素D2的原料。β-谷甾醇可降低血浆胆固醇。胆固醇麦角固醇维生素D2β-谷甾醇人工牛黄天然牛黄：是从牛胆囊或胆管中取出的结石。成分包括胆红素、胆酸、胆固醇、无机盐等。具有清心解毒，开窍豁痰，息风定惊的功能。常用于治疗热病神昏，中风痰迷，惊厥抽搐，咽喉肿痛，口生疮，痈肿疔疮等症。人工牛黄：是据天然牛黄的组成而人工配制的脂类药物。脂类药物生产方法提取法：直接提取法，水解、提取结合法化学合成或半合成法生物转化法第八章维生素及辅酶类药物维生素及辅酶类药物分类应用生产方法维生素定义维生素（vitamin）：生物的生长和代谢所必需的微量有机物。分为脂溶性维生素和水溶性维生素两类。前者包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K等，后者有B族维生素和维生素C。人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。维生素的共同点①维生素均以维生素原(维生素前体)的形式存在于食物中②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节③大多数的维生素