2010版慢性乙型肝炎防治指南更新要点解读

2010版慢性乙型肝炎防治指南更新要点解读北京大学第一医院陆海英一、慢乙肝抗病毒治疗历史回顾1992年干扰素首先被批准用于慢乙肝的治疗，因为当时的认识限制，干扰素治疗乙肝的疗程一般只有3～6个月。即便有了干扰素，那时的抗病毒治疗也是很短疗程，疗效不满意。一直到1998年LVD的问世，使乙肝的长期治疗得到实现，因为LVD是一个口服的抗病毒药，每天一次，使用方便，依从性很好，病人可以坚持长疗程的治疗。但随着时间的推移，LVD的副作用逐渐显现出来，比如耐药的问题，它可以引起病毒的反跳与治疗的失败。2003年ADV的出现，在一定的程度上弥补了LVD的缺陷，因为它们作用的位点不一样。如果LVD耐药，可以加用或改用ADV能起到很好的抗病毒疗效。ADV是2003年上市的。ETV是2005年上市，ETV抗病毒的疗效优于前两药，而且耐药性很低。2005年长效的干扰素被批准用于慢乙肝的治疗。2007年LDT问世，2008年TDF的问世。这些药陆续的上市，使慢乙肝的药物治疗有了更多的选择，使很多病人受益。长期的抗病毒过程中，我们对乙肝的治疗有了更进一步的认识。很多研究表明，病毒的载量与肝硬化、肝细胞癌的关系是十分密切的，而且抗病毒疗法能减缓慢乙肝肝炎的病情进展。二、治疗指南不断更新由于新药的不断问世，对乙肝的治疗积累了很多的经验，也正因为这些临床的实践，使乙肝的指南不断地更新。亚太的肝病指南是2000年制定的，欧洲的是2001年制定的，美国的是2004年出现的，中国第一个抗病毒指南是2005年制定，美国又制定了2008年的指南，欧洲制定了2009的指南，不断的在更新。我国对2005年指南进行了一个修正。在2008年美国的指南里提到了ETV是最为强效的抗病毒药物，它的耐药率很低，几乎没有。可是LVD的耐药率很高。在选择抗病毒治疗之前，首先要考虑的因素是选择耐药低的药物。但2009年欧洲指南建议，ETV和TDF可作为一线用药。而对于肝硬化的病人推荐应用强效低耐药的药物开始治疗，比如ETV和TDF。总的来说，2008年的美国指南和2009年的欧洲指南都把ETV放在一线的用药。三、2010版慢性乙型肝炎防治指南的内容2010版慢性乙型肝炎防治指南的内容主要分以下几个方面：第一是病原学，第二是流行病学，第三是乙肝感染自然史，第四是乙肝感染的预防，第五是乙肝感染的诊断，第六是治疗。在这六个方面里病原学、预防、诊断与2005年版相比，没有太多的修改，只是在流行病学、自然史，特别是慢性乙型肝炎的治疗这三个方面上有了很多的更新内容。（一）流行病学我国1992年流调的结果，总人群的表面抗原的阳性率是9.75%，小于5岁的人群表面抗原的阳性率是9.67%。2006年，由于预防工作的开展、普及，以及坚持抗病毒治疗，流行病学调查的结果有了很大的改变，人群的表面抗原阳性携带率是7.18%。5岁以下的人群表面抗原阳性率它已经下降到0.96%。基于以上的感染率，推算我国现在慢性HBV感染者是9300万人，慢乙肝病人有两千多万，所以不论是感染者还是慢乙肝患者的数量都是明显的下降。（二）乙肝感染自然史2005版指南提到肝癌的高危因素有：HBeAg阳性和/或HBVDNA105拷贝/ml。在2010版指南里同样认为HBeAg是显著高危因素，但是把HBVDNA104拷贝/ml作为高危因素，等于HBVDNA的拷贝数要比2005版的低了10倍。肝癌的高危因素，2010版指南里认为肝硬化患者中每年有3%～6%发生肝癌，把肝硬化提到了一个比较重要的位置，意识到肝硬化的病人发展肝癌的年发生率较高。所以在2010版指南里对肝硬化的研究做了较多的阐述，认为肝硬化的高危因素有以下几个方面：第一，肝硬化的累积发生率与持续的高病毒载量呈正相关，HBVDNA是独立HBeAg和ALT以外的能够独立预测肝硬化发生的危险因素。第二，肝硬化的显著危险因素是HBeAg阳性和/或HBVDNA104拷贝/ml。（三）治疗治疗方面是2010版指南中更新最多、最值得注意的地方。指南中需要关注的问题包括有治疗的目标是什么？什么时候开始治疗？还要何时停药？现有的治疗药物有哪些？对于优化治疗、对于初治联合和特殊人群的抗病毒治疗也有了新的建议。1.治疗总体目标2005版指南治疗总体目标是最大限度的抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病的进展，减少和防治肝硬化失代偿，还有丙肝及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。2010版版指南治疗总体目标是最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。可以看到新版指南中把一些词比如消除HBV、阻断疾病的进展、防止肝硬化的发生等词语删掉了。新版指南更务实，把以前说的比较绝对的词去掉，更现实。因为需要消除乙肝病毒，阻止病情的进展，防治肝硬化、肝癌的发生是很难做到的。2.治疗人群（1）一般适应证在2005版和2010版都是一样的，包括HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应2×ULN；(3)如ALT2×ULN，但肝组织病理学KnodellHAI≥4，或中度(G2～3)及以上炎症坏死和(或)中度(S2)及以上纤维化病变。2005版指南中提出，对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。新版指南中认为，转氨酶高，但没有达到2倍以上的、年龄大于40岁的病人，应该考虑抗病毒，新版指南中把年龄作为是否抗病毒的一个很重要的指标。对于转氨酶正常，年龄大于40岁，肝活检的指数≥4，或者炎症，或者肝纤维化≥2的病人要积极抗病毒治疗。有疾病进展，比如脾脏增大的病人建议做肝穿刺，必要时要抗病毒治疗。（2）代偿期乙型肝炎肝硬化患者在代偿期肝硬化是代偿期肝硬化里两版指南不一样。2005版指南里，代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征是：HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA³105拷贝/ml(HBeAg阴性者为HBVDNA³104拷贝/ml)，ALT正常或升高。可在新版指南里它的门槛更低，HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/ml，ALT正常或升高。（3）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者2005版指南里治疗的指征是：DNA阳性，不管转氨酶正常或者升高。在新版指南里，对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。通过大量的临床研究，发现转氨酶长期正常，以及HBVDNA低水平的病人，1/3以上病人有显著的纤维化或者肝脏组织有炎症，尤其是35岁～40岁或者40岁以上的病人。所以，认为转氨酶正常或DNA低水平不能作为肝病进展的监测指标，即便转氨酶正常，1/3以上的病人还是有病情的进展。所以新版指南更加重视组织学的检测结果，慢乙肝肝硬化的指标标准定的也更低。新版指南的推荐扩大了需要抗病毒治疗的人群，对治疗中应答不佳的问题应积极关注。3.疗程（1）HBeAg阳性慢乙肝患者2005版指南认为，治疗1年时，如HBVDNA和ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换后至少再继续用药6个月。经监测2次(每次至少间隔6个月)，HBeAg血清学转换并伴有检测不出HBVDNA(PCR法)时，可以停药。在新版指南中，对于HBeAg阳性慢乙肝患者，治疗至少1年时，如HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，至少再巩固一年(经过至少两次复查，每次间隔6个月以上)仍保持不变，且总疗程至少达到两年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。（2）HBeAg阴性慢乙肝患者2005版指南认为，疗程至少1年。当监测3次(每次至少间隔6个月)检测不出HBVDNA(PCR法)和ALT正常时可以停药。在新版指南中，对于HBeAg阴性慢乙肝患者，疗程更长，治疗至少1年时，在达到HBVDNA低于检测下限，ALT正常，至少再巩固一年半(至少经过3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变，且总疗程至少达到2年半者可考虑停药，由于停药后复发率较高，可以延长疗程。（3）代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗在2005版指南里是无固定疗程，需要长期应用。2010版指南里认为需要长期治疗，停药标准尚不明确。（4）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者2005版指南里认为不能随意停药。2010版指南里认为要长期治疗，不能随意停药。总的来说，对于肝硬化的病人，2005版与2010版的看法差不多，都需要长期治疗，不能随意停药。4.治疗药物（1）干扰素新版指南里干扰素的治疗分为普通干扰素和长效干扰素。新版指南里更加强调长效干扰素的作用，而且在使用干扰素时强调干扰素治疗的监测以及随访。新版指南里还提到干扰素抗病毒疗效的预测因素，很重视干扰素的不良反应及其处理，以及干扰素的禁忌证。认为干扰素的禁忌证包括下列几项：肝硬化的病人应该慎用干扰素；失代偿肝硬化患者可导致肝衰，应禁用；化疗和免疫抑制剂患者，骨髓抑制作用，应禁用；妊娠、抑制细胞增殖者禁用。（2）核苷酸类药物2005版指南里只有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦，到新版指南里增加了替比夫定、替诺福韦。对于拉米夫定，2005版和2010版的推荐情况很相似。对于阿德福韦，新版指南更强调阿德福韦的联合治疗，对于拉米夫定耐药以及肝硬化失代偿的病人，拉米夫定联合阿德福韦是有效的。对于恩替卡韦，2005版只提到恩替卡韦的疗效优于拉米夫定，而且提到对于拉米夫定耐药的病人，恩替卡韦可以用1.0mg。可是在新版指南里，强调对于拉米夫定治疗失败的病人，恩替卡韦1.0mg的药效对于初始治疗的病人是低的，而且耐药率较高。新版指南里提到了替比夫定、替诺福韦的两年疗效，替比夫定经路线图优化两年疗效比较好。副作用是可以引起CK的升高，出现率比拉米夫定高。对于替诺福韦，2010版指南认为它与阿德福韦相比，肾毒性更低，疗效更优。但目前替诺福韦在我国还没有上市。在耐药的预防和防治方面，要避免单药的序贯，比如拉米夫定耐药，不要改成阿德福韦或恩替卡韦，建议联合用药。2010版指南特别强调，要加用无交叉耐药位点核苷酸药物的联合治疗。例如阿德福韦抑制DNA的位点与拉米夫定是不一样的，所以两药的耐药没有交叉，所以如果出现拉米夫定耐药，加用阿德福韦是可以收到很好的疗效。而2005年版指南更注重的是换药。①关于优化治疗新版指南里更强调优化治疗。在旧版指南中，核苷酸类药物治疗的监测只提到治疗前基线检测和治疗中指标监测DNA和转氨酶，新版指南中除了治疗前、治疗中检测DNA和转氨酶这些指标外，它更提倡早期如何通过检测DNA、转氨酶的情况来预测病人长期抗病毒的疗效，如果疗效不好，改用其它办法。Keeffe提出了路线图的概念，通过路线图不同的时间点来检测DNA和转氨酶的情况，来预测病人长期的疗效。预测可以获得好疗效的病人，会坚持方案不改变。但是对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。完全应答是抗病毒治疗24周时，DNA阴性，这些病人继续治疗，每6个月监测一次。部分应答是DNA60～2000IU/ml，这部分病人是DNA是没有完全转阴，可是比基线有了明显的下降，对于这类病人，建议增加一种没有交叉耐药的药物或继续每3个月监测一次。不充分应答是HBVDNA2000IU/ml，建议增加一种没有交叉耐药的药物或换另一种更强效的药物，并且每3个月监测。通过早期的病毒应答情况来预测长期疗效，并调整抗病毒治疗的方案，优化治疗路线图是新版指南更新点。新版指南抗病毒治疗推荐的意见是，在耐药的预防和治疗中，除避免单药的序贯外，特别强调要密切监测，如果出现问题要及时联合治疗，出现耐药时要进行方案的调整，进行耐药的救援。密切的监测及及时联合治疗指的是，定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。