2012免疫应答.

第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答免疫应答ImmuneResponse第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答抗原进入机体(免疫系统)产生免疫应答非特异性免疫应答特异性免疫应答皮肤生理屏障正免疫应答负免疫应答Mo-M(免疫耐受)NK细胞补体系统体液免疫应答细胞免疫应答溶菌酶(B细胞介导)(T细胞介导)第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答识别阶段激活阶段效应阶段恢复稳态记忆细胞免疫体液免疫凋亡存活的记忆细胞清除抗原效应T细胞浆细胞抗原刺激时间抗原提呈细胞T细胞B细胞抗原动画第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答T淋巴细胞介导的细胞免疫应答TCellmediatedcellularimmunity第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答目标要求•掌握MHCI类和MHCII类分子提呈途径；T细胞识别抗原的特点；T细胞激活的双信号；效应Th1的作用和CTL细胞杀伤靶细胞的机制。•熟悉免疫突触的概念。•了解T淋巴细胞活化信号的转导过程。第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答第一节APC向T细胞提呈抗原第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答基本概念抗原加工/处理：APC细胞将摄取的抗原或内源性抗原降解为小的肽段，以适合与MHC结合。抗原提呈：抗原肽与MHC分子结合为复合物，将其表达于细胞表面，供T细胞识别。第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答外源性抗原(exogenousantigen)：来源于APC外的抗原，通过MHCII类分子途径提呈给CD4+T细胞。内源性抗原(endogenousantigen)：细胞内合成的抗原，通过MHCI类分子途径提呈给CD8+T细胞。第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答抗原产生和摄取的方式决定了抗原处理的途径Y胞质中的抗原MHCI类分子途径(病毒抗原)MHCII类分子途径(细菌抗原)细胞内产生的抗原由细胞外摄入的抗原第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（一）提呈内源性抗原的胞质溶胶途径（MHC-I类分子途径）第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答泛素化第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答内源性抗原在蛋白酶体内的降解蛋白酶体包括α、β亚单位，由MHC非经典基因编码，蛋白被降解后被释放到胞质中胞质中的蛋白泛素化后可被蛋白酶体降解为小的短肽第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答内质网ER细胞质胞质中的抗原肽与新合成的MHCI分子在空间上是隔离的新合成的MHCI分子抗原肽需要进入内质网与MHCI分子组合第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答ERmembraneTAP（transporterassociatedantigenprocessing，抗原加工相关转运体）TAP可转运8-12个氨基酸的短肽进入内质网PeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptideER膜内质网腔胞质PeptideATP结合蛋白跨膜结构域降解的多肽抗原第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答内质网MHCI的a链结合伴随蛋白PeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptideβ2-M结合MHCITAP与MHCI组成复合体抗原肽与MHCI结合MHCI类分子与抗原肽的结合第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答MHCI类分子-抗原肽复合物由内质网进入高尔基体，随后表达于细胞表面，供CD8+T细胞识别。CD8+T细胞抗原肽MHCICD8第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答MHCI类分子提呈途径内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质↓被蛋白酶体酶解抗原肽（含8-12个AA）↓经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物↓转运至APC表面提呈给CD8+T细胞识别第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（二）提呈内源性抗原的溶酶体途径（MHC-II类分子途径）第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答MIIC第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答抗原可被降解约为13-18个氨基酸的抗原肽内体1.外源性抗原在内体/溶酶体加工和处理酸度增强细胞膜去结合溶酶体吞噬蛋白酶可在内体酸性环境中被活化2.抗原肽与MHCII类分子结合MHCII类分子合成后位于内质网，首先与恒定链（invariantchain,Ii）结合，形成（αβIi）3三聚体位于MIIC中MHCII类分子的形成富含MHCII类分子的腔室ClassIIassociatedinvariant-chainpiptide第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答阻止内质网中自身抗原与MHCII类分子结合稳定MHCII类分子的结构内质网中的自身抗原Ii链有什么作用？第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答内体细胞膜吞噬MHCII类分子结合抗原肽Ii辅助(abIi)3通过高尔基体形成MIICIi被降解为CLIPMIIC囊与内体融合第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答MHCII类分子结合抗原肽?CILP在HLA-DM的作用下被释放出来众多的抗原肽中哪个与MHCII分子结合呢？存在竞争，亲和力强的优先第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答MHCII-抗原肽复合体表达于细胞表面供CD4+T细胞识别抗原提呈两条途径比较MHCI类途径MHCII类途径抗原的来源内源性抗原外源性抗降解抗原的结构蛋白酶体内体抗原与MHC结合部位内质网MIIC-内体参与的MHC分子MHCI类分子MHCII类分子提呈对象CD8+T细胞CD４+T细胞执行细胞机体有核细胞专职提呈细胞第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（三）内外源性抗原的交叉提呈途径在某些情况下内源性抗原也能通过MHC-II类分子提呈外源性抗原也能通过MHC-I类分子提呈但两者都不是抗原提呈的主要方式第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答CD1提呈糖脂类抗原给特殊的T细胞如：NKT细胞第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答第二节T细胞识别抗原及其活化增殖和分化第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答IL-2第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（一）T细胞只识别抗原提呈细胞所提呈的抗原外源性抗原--MHCII+抗原---CD4+T内源性抗原--MHCI+抗原---CD8+TpMHC第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答核心外周中间中间外周1.T细胞与APC的非特异结合LFA-1—ICAMICAMLymphocytefuntionantigen-1--intercellularadhesionmolecule第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答2.APC与T细胞的特异性结合第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答TCR-CD3复合体第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答抗原识别T细胞抗原识别受体TCR与抗原提呈细胞表面的抗原肽－MHC（peptide-MHC,p-MHC）特异结合。第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答抗原识别:双识别①TCR-肽②TCR-MHC（MHC限制性）第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答共受体参与T细胞识别加强亲和力，可传递信号第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答(二)T细胞活化、增殖和分化第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答1.T细胞的活化增殖和分化的信号•T细胞活化的双信号（1）T细胞激活的第一信号：为抗原刺激信号TCR——p-MHC（双识别）CD3，CD8/CD4传递第一信号第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答T细胞（2）T细胞激活和增殖的第二信号为共刺激分子相互作用所传递B7---------CD28ICOSL-------ICOSAPC第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答只有第一信号不会引起T细胞活化失能第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答T细胞活化信号的转导途径动画第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（3）T细胞活化第三信号（细胞因子的作用）促进IL-2R的表达和IL-2的分泌诱导T细胞分化IL-1、IL-6、IL-12第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答2.T细胞增值的活化与调控第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（1）T细胞增殖第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答初始的T细胞表达低亲合力IL-2受体（βγ）活化的T细胞表达高亲合力IL-2受体（αβγ）并分泌IL-2IL-2可经自分泌或旁分泌作用于T细胞T细胞增殖γ亚基缺失致重症联合免疫缺陷第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（2）CTLA-4－B7抑制T细胞活化初始的T细胞不表达CTLA-4活化的T细胞表达CTLA-4，其与B７高亲和力结合传递抑制信号ITAMITIM第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答3.T细胞分化为效应细胞第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（1）CD4+T细胞的分化在不同细胞因子作用下增殖分化为Th1、Th2胞外感染第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（2）CD8+T细胞的分化•活化的CD8+T细胞可识别靶细胞所提呈的抗原。•活化的CD8+T细胞可杀伤靶细胞，称为细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte,CTL/Tc）第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答CD8+CTL直接激活机制APC通过MHCI类途径提呈抗原，并表达B7，直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答CD8+CTL间接激活机制低表达共刺激分子的靶细胞，激活CD8+T细胞需要CD4+Th细胞的辅助。缺乏B7CD28IL-2第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答第三节T细胞生物学功能及机制第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（一）CD8+CTL功能及机制•CTL可以杀伤给之提呈抗原的靶细胞1.效-靶细胞的结合：抗原识别2.形成免疫突触和CTL的极化：精确打击第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答免疫突触的形成免疫突触（immunologicalsynapse）即在T细胞活化过程中,T细胞与APC之间形成的一个高度有序的超分子粘附复合物。TCR+p-MHC第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答免疫突触的作用①增强MHC-TCR的亲和力和活化信号转导②提高细胞间作用的精确性第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答3.致死性攻击：穿孔素--颗粒酶途径Fas/FasLTNF/TNFR途径动画第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答•Th1细胞对巨噬细胞的活化作用•Th1对淋巴细胞的作用（二）Th1细胞功能及机制第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答IFNIFNRCD40LCD40Th1细胞活化Mφ通过CD40/CD40L和IFN-γ激活巨噬细胞增强其吞噬杀伤病原微生物作用第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答静息MΦ活化的MΦ亢奋的MΦ第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答表达CD40L与M表面CD40结合分泌IFN-等活化M杀灭胞内菌IL-3、GM-CSF刺激骨髓产生MTNF、MCP-1趋化M局部M浸润Th1第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答分泌细胞因子和提供共刺激分子辅助B细胞活化Th2分泌IL-4、5、６、10、B细胞活化浆细胞AbCD40L--CD40Th2分泌IL-4、5活化嗜酸性粒细胞抗寄生虫（三）Th2细胞的生物学活性第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答超抗原对T细胞的活化作用第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答（三）记忆性T(memoryTcell,Tm)细胞•介导再次免疫应答•长寿命，更易被激活•对第二信号的依赖性降低•活化后分泌更多cytokine，并且对其更敏感第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答小结•T细胞对抗原的识别:MHC限制性;双信号•T细胞分化:Th0Th1、Th2T细胞的应答效应–Th1细胞作用–CTL杀伤机制第三篇免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答