(2013)中国肢端肥大症诊治指南

（2013）中国肢端肥大症诊治指南中华医学会内分泌学分会、中华医学会神经外科学分会、中国垂体腺瘤协作组一、前言肢端肥大症（以下简称“肢大”）是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病，患者就诊时病程可能已达数年甚至10年以上。肢大的主要病因是体内产生过量的生长激素（growthhormone，GH）。95%以上的肢大患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致。长期过度分泌的GH可导致全身软组织、骨和软骨过度增生，引起面容改变、手足肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变以及睡眠呼吸暂停综合征等。此外，垂体肿瘤压迫症状、糖尿病、高血压、心脑血管疾病、呼吸系统疾病以及结肠癌等恶性肿瘤发生率也会相应增加，这些代谢紊乱性疾病和并发症严重影响患者健康和生存质量，导致患者寿命缩短。临床上，诊断和治疗的延误会使这些并发症发生率明显增加。此诊治指南旨在总结、吸取我国现有的肢大诊疗经验，结合国内外最新循证证据，提高我国医生对肢大的认识，倡导规范化的肢大诊断和治疗管理模式。二、诊断2.1肢大的诊断容貌改变、头痛和视力视野障碍等相关临床表现通常是肢大患者就诊的主要原因，肢端肥大症的诊断通常在收集相关临床信息后，通过血清GH和胰岛素样生长因子-1（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）测定、影像学检查以及相关并发症的检查最终明确。极少数肢大患者是由于单基因缺陷等导致，如多发性内分泌腺瘤1型（MEN-1）、McCune-Albright综合症和Carney综合症等，需要进一步对相关并发疾病进行筛查和诊断。2.2临床表现肢端肥大症有特征性外貌，如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多，随着病程延长更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等。其他临床表现有：①垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍、颅内压增高、垂体功能减低和垂体卒中；②胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其急性或慢性并发症；③心脑血管系统受累：高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死和脑出血等；④呼吸系统受累：舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染；⑤骨关节受累：滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损；⑥女性闭经、泌乳、不育，男性性功能障碍。⑦结肠息肉、结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率可能增加。当患者没有明显的肢大特征性表现，而出现2个或以上的下述症状时，需考虑肢大的可能并进行筛查，包括：新发糖尿病、多发关节疼痛、新发或难以控制的高血压、心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病、乏力、头疼、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠息肉和进展性下颌突出。2.3实验室检查2.3.1血清GH水平的测定病情活动期的肢大患者血清GH水平持续升高且不被高血糖所抑制。因此肢大患者的诊断，不仅要看空腹或随机的GH水平，主要是通过用葡萄糖负荷后看血清GH水平是否被抑制到正常来判断。空腹或随机血清GH水平＜2.5ng/mL时可判断为GH正常；若≥2.5ng/mL时需要进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）确定诊断。通常使用口服75g葡萄糖进行OGTT。分别在0min、30min、60min、90min及120min取血测定血糖及GH水平，如果OGTT试验中GH谷值水平＜1ng/mL，判断为被正常抑制。已确诊糖尿病的患者可用75g馒头餐替代OGTT。建议选用灵敏度≤0.05mg/L的GH检测方法。2.3.2血清IGF-1水平的测定GH的作用主要经IGF-1介导来完成，血清IGF-1水平与肢大患者病情活动的相关性较血清GH更密切。活动期肢大患者血清IGF-1水平升高。由于IGF-1水平的正常范围与年龄和性别显著相关，因此测定结果应与年龄和性别相匹配的正常值范围（正常均值±2个标准差）对照。当患者血清IGF-1水平高于与性别和年龄相匹配的正常值范围时，判断为血清IGF-1水平升高。2.4影像学检查头颅MRI和CT扫描可了解垂体GH腺瘤大小和腺瘤与邻近组织关系，MRI优于CT。高分辨薄分层、增强扫描及动态增强MRI扫描等技术可提高垂体微腺瘤的检出率。对大腺瘤采用这些技术可了解腺瘤有无侵袭性生长，是否压迫和累及视交叉（鞍旁或鞍下等）。2.5其他垂体功能的评估应进行血催乳素（PRL）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平及其相应靶腺功能测定。如患者有显著的多尿、烦渴多饮等要评估垂体后叶功能。2.6视力、视野检查观察治疗前视力视野改变，同时作为治疗效果的评估指标之一。2.7肢端肥大症并发症的诊断肢大患者定性诊断后应该进行血压、血脂、心电图、心脏彩超、呼吸睡眠功能的检测；根据临床表现可以选择甲状腺超声，肠镜等检查。根据患者的临床表现、实验室检测以及影像学检查，通过综合分析做出肢端肥大症的诊断，同时要对患者的病情活动性、各系统急慢性并发症及治疗后病情活动性的控制情况作出明确的判断。三、治疗3.1肢端肥大症的治疗目标①将血清GH水平控制到随机GH2.5ng/ml，OGTTGH谷值1ng/ml；②使血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内；③消除或者缩小垂体肿瘤并防止其复发；④消除或减轻临床症状及合并症，特别是心脑血管、呼吸系统和代谢方面，并对合并症进行有效的监控；⑤尽可能的保留垂体内分泌功能，已有腺垂体功能减退的患者应做相应靶腺激素的替代治疗。肢端肥大症治疗后随机GH值2.5ng/mL，OGTTGH谷值1ng/mL时，患者生存率与正常人群相似。手术、放射治疗和药物治疗都是达到上述治疗目标可以选择的方法。但是，要同时兼顾疗效的最大化及垂体功能的保护，上述3种治疗方法均各有利弊，因此，应根据每个患者的具体情况设计个体化治疗方案。3.2肢端肥大症的治疗方法3.2.1手术治疗手术切除肿瘤是垂体GH腺瘤患者的首选治疗方法。对于微腺瘤患者，以及局灶生长、具有潜在手术治愈可能的垂体大腺瘤患者，推荐将手术作为一线治疗方案，因为手术可以长期有效控制肿瘤，并使相关的生化指标正常化。经鼻蝶窦手术切除垂体腺瘤对肢大患者安全有效，与其他手术方法（如开颅手术）相比，并发症更少，死亡率更低。3.2.1.1手术方法垂体腺瘤的手术方法主要是经鼻蝶窦腺瘤切除术，开颅手术只在少数情况下采用。对于新诊断的肢大患者，传统显微手术的总体治愈率为57.3%，微腺瘤80%~91%，大腺瘤40%~52%。内镜下经鼻蝶窦手术是近年广泛开展的微创手术方式，适合切除中、小型腺瘤，也适用于部分大腺瘤，可以帮助提高手术治愈率。手术应由经验丰富的神经外科医生实施。部分患者可在术前使用生长抑素类似物治疗，以提高手术疗效。神经导航和术中核磁共振技术可以提高手术切除率。3.2.1.2病理特征垂体性的GH过度分泌以腺瘤为主，病理类型有致密颗粒型或稀疏颗粒型GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤等。Ki67等免疫组化染色有助于了解腺瘤细胞的增殖能力。3.2.1.3手术治疗的优势凡确诊的患者原则上皆适于手术治疗。有严重急性肿瘤压迫症状（如视功能进行性下降或复视）及垂体功能减退的患者应及早接受手术治疗。大多数病例由经验丰富的术者施行手术可一次性治愈。对于微腺瘤患者，推荐手术作为首选的治疗手段。对于有较高治愈机会（如未侵犯海绵窦）的大腺瘤患者，推荐将手术作为主要的治疗手段。对于手术不能治愈且有局部压迫症状的大腺瘤患者，可以先进行部分肿瘤切除手术，以改善其对后续药物治疗或者放疗的反应。成功的手术可以立即降低血清GH水平，缓解肿瘤压迫症状。手术治疗的另一个优势是可以获得组织标本进行病理诊断和科学研究。影响手术效果的主要因素有：①肿瘤体积、质地和侵袭性；②术前GH和IGF-1水平（大量研究资料表明，术前GH和IGF-1水平与手术疗效呈负相关）。未侵袭海绵窦、且术前GH和IGF-1水平仅略高于正常的微腺瘤，手术治愈可以达到80%以上，而侵犯海绵窦或术前GH200ng/ml的肿瘤获得治愈的可能性小。3.2.1.4手术治疗的并发症虽然目前手术治疗肢端肥大症已取得了长足的进步，但仍然存在一定的风险和问题，如可能引起垂体前、后叶功能减退，损伤颅内重要神经、血管和脑组织，引起视神经功能障碍，脑脊液鼻漏或脑膜炎，甚至死亡。垂体GH腺瘤患者接受全身麻醉的风险明显高于其他类型的垂体瘤。有充分证据表明，术者的手术经验与手术治愈率、并发症发生率以及死亡率相关，并发症发生率在有经验的神经外科医生中约为3%~10%。因此，垂体腺瘤的手术应在拥有相应学科专家小组的诊疗中心完成，以达到最理想的手术疗效。这个小组应该包括内分泌学、神经外科学、放射外科学、神经病理学和放射影像学方面的专家。3.2.1.5术前生长抑素类似物（SSA）治疗3.2.1.5.1术前使用生长抑素类似物（SSA）可以改善手术结果术前药物治疗的作用一直存在争议，特别是使用SSA。目前国内外的一些研究表明，术前使用SSA3-6个月可以提高术后缓解率，尤其是对大腺瘤患者而言。但仍然需要进一步高质量的多中心、前瞻性研究来证实术前使用SSA的疗效，同时确定哪一类型的患者可能受益于术前使用SSA。目前认为可能从术前药物治疗获益的患者有：①尚未出现严重视路压迫症状的垂体大腺瘤；②术前存在因肿瘤引起的全身合并症，无法即刻接受手术；③术前GH和IGF-1明显升高。3.2.1.5.2术前使用生长抑素类似物（SSA）可以减轻心肺合并症及麻醉相关风险肢端肥大症患者可能出现心血管疾病、肺功能不全、代谢紊乱等合并症，这些合并症使得患者处于较高的麻醉和手术风险中。因此，控制这些合并症或许可降低手术风险，改善手术效果。有研究报道高达30％的肢端肥大症患者麻醉时插管困难，20％-80％患者因口咽肿胀和巨舌症导致睡眠呼吸暂停综合征。此类患者SSA治疗几天后可显著减轻软组织肿胀，并且有研究表明奥曲肽治疗6个月后，睡眠呼吸暂停消失。因此，预测术前SSA治疗可能会导致插管相关的并发症减少。然而，这仍然需要进一步试验来获得更高质量的证据支持。肢端肥大症患者也有合并心脏疾患的风险，包括左心室肥厚、每搏输出量和心脏指数增加、心肌病、晚期患者射血分数降低或心衰。国内外研究发现：SSA治疗能够明显改善心血管功能，包括降低心率、收缩压、舒张压，减少左心室后壁厚度、室间隔厚度，增加射血分数，延长活动耐受时间等。3.2.2药物治疗肢大的药物治疗包括生长抑素受体配基（SRL）即生长抑素类似物（SSA）、多巴胺受体激动剂（DA）、GH受体拮抗剂，主要用于术后疾病未缓解患者的辅助治疗。对于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者，不适合接受手术的患者（包括：全身情况较差，难以承受手术风险的患者；因气道问题麻醉风险较高的患者；有严重的肢大全身表现如心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等的患者），或不愿意手术的患者，也可以首选药物治疗。生长抑素类似物是药物治疗中的首选。3.2.2.1生长抑素类似物生长抑素（SST）由前体加工成两种生物活性形式，即生长抑素-14和生长抑素-28。天然的SST其血浆半衰期不足3min，合成的生长抑素类似物（奥曲肽，奥曲肽长效缓释剂LAR，兰瑞肽）可以模拟SST的生理作用、抑制GH过度分泌。3.2.2.1.1生长抑素类似物在肢大治疗中的5个阶段发挥作用➊一线治疗：适用于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者、不愿意接受手术以及不适合接受手术的患者，包括：全身情况较差，难以承受手术风险的患者；因气道问题麻醉风险较高的患者；有严重的肢大全身表现（包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等）的患者。➋手术前治疗：对有严重并发症、基本情况较差的患者，如明显呼吸功能障碍、心功能不全以及代谢紊乱严重的患者，术前药物治疗可降低血清GH、IGF-1水平，结合相关内科治疗可以改善心肺功能以降低麻醉和手术风险，同时可缩小肿瘤体积，故有可能改善手术效果。如前所述术前使用SSA可以