(临床治疗)继发性甲旁亢.

肾性继发性甲旁亢的发病机制及治疗主讲：肾性继发性甲旁亢一、定义二、发病机制三、临床表现四、实验室检查及影像学检查五、治疗GFR降低→钙和磷代谢障碍→继发性甲状旁腺功能亢进PTH↑↑↑→骨溶解、骨质脱钙→骨软化、骨质疏松、佝偻病[Ca2+].[P]乘积常数＞70→转移性钙化（骨质硬化、软组织钙盐沉积）一.定义慢性肾脏疾患肾单位↓GFR↓GFR↓↓VitD3血磷↓肾排磷↓肾排磷↓↓酸中毒肾排磷↑血磷↑、血钙↓血磷↑↑肾小管重吸收磷↓PTH↑血钙↓↓（健存肾单位）血钙↑溶骨肾性骨营养不良“矫正”“失衡”二.发病机制——矫枉失衡学说（高磷低钙）血钙↓慢性肾衰1,25(OH)2D3↓血Ca2+↓磷潴留胃肠道钙吸收↓1,25(OH)2D3↓直接作用抑制PTH基因转录作用↓甲旁腺VitD受体↓抑制甲旁腺细胞增殖作用↓钙受体表达↓调节PTH分泌钙定点↓间接作用肠吸收钙↓骨骼对PTH作用抵抗甲状旁腺功能异常低钙血症甲状旁腺功能亢进1,25(OH)2D3降低引起继发性甲旁亢机制二、其他发病机制PTH降解减少PTH抵抗：需较正常人高的PTH水平，才能维持正常血钙水平靶器官对PTH反应下降酸中毒尿毒症毒素等临床表现皮肤：瘙痒1.皮肤钙沉积2.高PTH血症肌肉：肌肉软弱、无力、肌病。关节：急性关节炎和假性痛风，如肩周炎，影响上肢抬举。骨骼骨痛、骨骼畸形。骨痛常见，多见于承重骨、足跟、髋骨。胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高缩短，甚至脊柱压缩性骨折，骨盆、下肢骨折。转移性钙化血管：透析血管瘘容易栓塞，血管腔狭窄，严重者引起肢端缺血坏死。心脏：严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄，出现明显心脏杂音；心肌钙化可加重心肌病变、心力衰竭；传导束钙化可导致Ⅰ度、Ⅱ度甚至Ⅲ度传导阻滞，严重者致阿－斯综合征。肺：致肺间质病，肺部易感染，肺功能减退。胃：顽固性食欲减退，严重者可致胃出血。脑：出现性格变态、脾气古怪，脑功能障碍，脑电图有相应改变。骨髓：呈顽固性贫血，对促红细胞生成素治疗抵抗，血小板功能下降。BrownTumor：甲旁亢所致囊状纤维性骨炎时在骨内发生并取代骨质的一种巨细胞肉芽肿。BrownTumor实验室检查1.钙、磷、镁水平：重度甲旁亢呈高钙、高磷，血镁通常升高。2.血PTH：iPTH＞600（pg/ml），大于正常值6倍。3.血1,25(OH)2D3、1－α（OH）D3：浓度下降。骨形成的生物学标记物（1）骨钙素（BGP）：由骨细胞产生和分泌的一种具生物活性的非胶原蛋白，是骨形成的一个灵敏的生化指标，在甲旁亢时血BGP升高。（2）Ⅰ型前胶原羧基前肽（PICP）：由Ⅰ型前胶原肽链形成Ⅰ型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量为100000D，不通过肾小球基底膜，由肝脏代谢清除，可反映骨形成情况。4.骨吸收的生物学标记物：（1）骨特异性碱性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH对骨的作用及成骨细胞活性，和I型前胶原C端肽升高。（2）Ⅰ型胶原羧基调聚肽（ICTP）：Ⅰ型胶原分解代谢产物，可反映骨吸收情况。（3）吡啶酚（PYD）和脱氧吡啶酚（DPD）：成熟Ⅰ型胶原的交联物，在骨吸收、胶原降解时释放到血中，不经代谢，经尿排出，在尿中含量不受饮食影响，能较好反映骨吸收，但肾衰竭患者尿PYD、DPD变化及其与骨组织形态学的相关性尚需进一步研究。B型超声1.腺体增大，形态多样，以卵圆形及不规则型多见。2.下甲状旁腺增生常多于上甲状旁腺，左、右侧增生的数量无明显差异。3.增生的甲状旁腺与周围组织界限清晰。4.腺体内部回声低，部分可有液化，液化区PTH水平明显高于正常。5.可见钙化灶，在10mm以上者可有环形钙化灶。1.腺体周围有血管包绕，与甲状腺及周围组织形成显界限。2.腺体内有丰富的动静脉血流，较大腺体内可呈网状分布，轻度增大的腺体内仅见点状血流。彩色多普勒在腺体内能引出典型的单峰低阻动脉血流频谱和平稳的静脉血流频谱。脉冲多普勒彩色多普勒增生的甲状旁腺内呈低回声显示其内有丰富的动静脉血流X线检查1.骨皮质变薄2.全身骨骼普遍脱钙3.骨硬化4.假性囊性病变治疗一、内科治疗1、控制高血磷（1）限制磷的摄入a.限制蛋白质摄入，0.6g/(kg·d)b.透析患者，蛋白质摄入1～1.5g/(kg·d)c.饮食磷摄入控制在600～1200mg/dd.限制含镁饮食（2）磷结合剂a．铝磷结合剂：存在招致血铝升高危险，骨、中枢神经毒性现不主张使用。b.钙磷结合剂碳酸钙：含钙元素40％，可降血磷、升血钙，抑制PTH分泌，不增加钙磷乘积，纠正酸中毒，剂量3-10g/d，注意高钙血症。醋酸钙：含钙元素25％。快速溶解，有效结合磷，有研究证明醋酸钙效率高且钙吸收少。酮酸钙：控制血磷在45～55mg/l。钙磷结合剂胃肠道结合磷磷吸收↓血钙↑钙磷骨沉积钙磷软组织沉积PTH↓骨释放磷↓血磷↓c．新型磷结合剂Ⅰ.聚丙烯胺-盐酸盐renagel：不含钙、铝，轻中度降磷，具有降脂作用，不易引起高钙血症Ⅱ.镧磷结合剂：组织吸收少，毒性小Ⅲ.铁磷结合剂：补充铁剂同时结合磷，如葡萄聚糖铁、麦芽糖铁、右旋糖苷铁、枸橼酸铵铁、氯化铁等（3）磷转运体阻断剂烟酰胺及其类似物钠磷同向转运体Ⅱb表达影响粪便排磷增加膦甲酸钠磷同向转运体Ⅲ（4）加强磷清除a.通过弥散、对流、两室模型进行b.透析始1-2小时清除效果好，以后渐差故认为日间短时透析能改善高血磷c.清除量取决于血磷浓度、透析膜面积、超滤率和血透频次d.腹透不比血透清除磷更具优势。传统血透4小时，血流速300ml/min，透析液流速500ml/min，大约除磷500-600mg。2.维持血钙水平及钙受体激动剂a.防止低钙b.预防高钙和异位钙化补钙1～1.5g降磷活性维生素D监测血钙服用钙磷结合剂活性维生素D及其他钙剂目的：维持轻度正钙平衡严重软组织钙化透析液钙1.5mEq/L(LlachF等，1996)低钙透析1.0-1.5mEq/L（FernandezE等，1994）钙受体激动剂calcimimetics1.苯烷基胺类化合物2.模仿、增强细胞外Ca2+作用3.以NPSR-467和NPSR-568为代表，后者的效力是前者的2倍；降钙素分泌↑甲状旁腺组织增生↓钙受体激动剂治疗肾性骨病血PTH↓钙浓度↓减少成骨活性↓破骨细胞活性↓破骨细胞活性↓骨骼重吸收↓3.活性维生素D3及其衍生物活性维生素D3肠道吸收Ca↑血钙↑PTH↓甲状旁腺前PTH原基因转录↓前PTH原mRNA↓细胞内Ca2+浓度甲状旁腺细胞增生↓1,25(OH)2D3适应症1、CKD3、4、5期的患者，血浆PTH超过相应目标范围时（CKD3期70pg/ml,CKD4期110pg/ml，CKD5期300pg/ml），需给予活性维生素D制剂。2、活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使Ca×P55mg/dl3、非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者应根据iPTH水平，合理应用活性维生素D。在应用过程中密切监测血iPTH、钙、磷水平，调整药物剂量。重度甲旁亢1,25(OH)2D3使用方法1.口服冲击疗法：PTH600pg/dl2-4μg/次腹透2次/周血透2~3次/周PTH1200pg/dl4-6μg/次2.静脉注射疗法：适用于血透患者PTH600pg/dl2-4μg/次PTH1200pg/dl4-6μg/次血透时1,25(OH)2D3治疗的副作用及治疗失败1.高磷血症降磷治疗2.高钙血症低钙透析口服1,25(OH)2D3高磷和高钙发生率分为70%和75%。静脉用药发生率相对较低。详见《活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识》新型VitD3衍生物特点：1.显著降低PTH合成及释放，无高血钙2.保留活性维生素D参与VDR结合的A环3.修改D环和侧链新型VitD衍生物改变VitD结合蛋白DBP的亲和力与其他载体如脂蛋白结合改变细胞摄取活性代谢产物细胞内聚集独特的膜结合受体mVDR激活非基因途径不同的降解灭活速度改变VDR-RXR性状几种新型VitD衍生物1.1-α羟维生素D2：Hectoral，肝内代谢，不引起血钙升高，使用时不需调整钙磷结合剂剂量。（GoodmanWG等，2001）2.22－oxa－1,25（OH）2D3：OCT，短暂刺激肠道对钙吸收，很少产生高钙血症，主要聚积在甲状旁腺细胞内，通过抑制甲状旁腺细胞的生长减少PTH分泌。（SchroederNJ等，2000）3.19－nor－1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒症甲状旁腺生长和分泌，上调肠道VDR表达作用弱，不易引起高血钙、高血磷。（TakahasihF等，1997；MartinKJ等，1998）4.2β－1,25（OH）2D3：ED71，增加骨形成，降低骨吸收，增加骨密度。5.24,25（OH）2D3：可不依赖血钙水平而直接抑制PTH对骨的作用。治疗前VitD治疗后BrownTumor治疗前活性维生素D治疗后假性骨折4.化学性甲状旁腺切除（甲状旁腺局部注射乙醇法）可使增生的甲状旁腺硬化，体积缩小，从而抑制PTH的合成和/或分泌和甲状旁腺的增生。选择性经皮乙醇注射注射适应征1.血清钙浓度正常，但血清PTH400pg/ml2.血清学指标、影响学检查或骨活检诊断高转换型骨病3.超声证实穿刺针至少可达一个增大的甲状旁腺4.对药物治疗抵抗5.病人接受6.排除铝中毒性骨病1.增生甲状旁腺腺体数量3个iPTH2000pg/dl，疗效差2.部分难治性继发性甲旁亢外科手术疗效优于乙醇注射3.有些患者需配合活性维生素D3冲击4.定期检查iPTH及生化指标，合理调整药物以巩固疗效注意5.纠酸常用的SHPT的治疗钙盐的补充KS的服用调节透析度Ca++浓度限制磷摄入磷结合剂的应用改变透析方式LPD+KS活性维生素D制剂PTX甲状腺局部注射溉纯或酒精CaR增敏剂的应用LDP+KS活性维生素D制剂适当提高血钙水平上调VDRLDP+KS纠正低血钙纠正高血磷降低PTH提高1,25(OH)2D3改变透析方式甲状旁腺手术切除手术方案1.甲状旁腺次全切除：4枚甲状旁腺切除3枚，术后易复发（30%）2.甲状旁腺全切：易出现术后甲状旁腺功能减退3.甲状旁腺全切+前臂种植适应症经过规范的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT（iPTH持续800pg/mL)，有顽固的高钙血症和／或高磷血症对治疗抵抗者经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者谢谢！