(经典文档)非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝脂肪肝目前已经出现超越病毒性肝病的趋势，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战非酒精性脂肪肝对动脉硬化的意义强于对肝硬化的意义非酒精性脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点非酒精性脂肪肝并非良性病变！脂肪肝病情严重程度被忽视方法：420例社区确诊的脂肪肝平均随访5年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压。53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各1例。SFL和NASH代表不同的临床背景和自然转归132NAFLD随访9年，观察肝硬化发生率、死亡率和肝脏相关疾病死亡率。SFL和NASH总的死亡（P0.05）；肝脏相关死亡率，SFL（2％）NASH（10％）.SFL肝硬化发生率（4％）NASH（22％），P0.01.肝外恶性肿瘤、心血管疾病和终末期肝病是三大主要死因.MatteoniCA.Gastroenterology1999;116:1413-19.非酒精性脂肪肝临床死因排序第一：肝外恶性肿瘤死亡第二：冠心病第三：肝病内容提要概念流行病学非良性疾病病理生理机制诊断与治疗病例分享8概念介绍脂肪沉积肝组织超过30%病理面积FLD（fatliverdisease）常规影像提示脂肪肝：33%脂肪沉积+炎症损伤G2以上=脂肪性肝炎（Nash）脂肪性肝硬化：临床诊断为主。9概念介绍单纯脂肪肝：肝脏炎症级别未达到2级水平脂肪性肝炎：肝组织活检炎症水平2级以上(Nash)脂肪性肝硬化：脂肪肝疾病史，组织学或影像学发现肝硬化证据，除外其他原因酒精性脂肪肝AFLD非酒精性脂肪肝NAFLD10酒精性脂肪性肝病(AFLD)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)其他已知病因的脂肪性肝病(NAFLD)脂肪性肝病(FattyLiverDisease,FLD)流行病学12美国慢性肝病原因分类1.HildenMetal.ScandJGastroenterol.1977;12:593-597.2.GroundKEU.AviatSpacEnvironMed.1982;53;14-18.3.AlterMFetal.NEnglJMed.1999;341:556-562.4.VenkataramaniAetal.In:MaddreyWC,FeldmanM,eds.AtlasoftheLiver.Philadelphia:CurrentMedicine;1999:9.0.5.Adaptedfrom:14-18.NonalcoholicFattyLiverDisorderNonalcoholicsteatohepatitisChronicHepatitisCAlcoholicLiverDiseaseHemochromatosisChronicHepatitisB1234560510152025PercentofPopulation非酒精性脂肪肝与相关综合征以2839名2型糖尿病病人为对象的超声波研究TargherDay等DiabetesCare2007正常人肥胖代谢综合征高血压糖尿病向心性肥胖（55-90％）2型糖尿病（30-50％）胰岛素抵抗（～100％）高甘油三酯血症（50-70％）高血压（30－65％）14NASH肝硬化：肝脏相关死亡的几率有多高？在平均7年中为22％（Hui2003）n=23死亡率与HCV相似（Hui2003）总死亡率在10年中为84％EASL，20075例肝脏相关死亡5例存在基线心血管/脑病但46例HCV中8人发展为HCC15“静态性NAFLD”的临床-组织学研究(Sorrentino,2004)80例符合下列4个标准纳入临床-病理研究•MS（代谢综合征）表现•BMI35至少15年•ALT，AST，GGT正常•无饮酒，无其它肝病史“临床静态性NAFLD”：占98%结果：“静态性NASH”占72.5%，有2个突出的非炎性改变，气球样变及核糖原化“静态性NASH”者中，32.5%有明显纤维化，10%有肝硬化病理生理机制18细胞因子（TNF-α)NAFLD的发病机制四步骤学说192DM高血压高脂血症肥胖脂肪肝高尿酸血症代谢综合症与脂肪肝的关系20内皮功能不良脂肪肝血脂紊乱高尿酸血症肥胖2型糖尿病高血压全身动脉硬化动脉硬化并发症：冠心病脑卒中肾病（糖尿病肾病）血管病变痛风肿瘤代谢综合症疾病谱演变高居疾病死亡首位21脂肪肝脂肪性肝炎肝硬化肝病残疾和死亡1%纤维化50%15%~30%30%~40%PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-291FanJG,etal.JGH,2007;22:794-800.50%10%-40%NAFLD的临床特征代谢综合征T2DM心脑血管卒中肝外恶性肿瘤→←↗↙↓↓↓←肥胖症50%50%10%-40%50%15%~30%50%10%-40%50%22胰岛素抵抗（IR）与NAFLDIR：是一种对胰岛素反应障碍的状态IR是NAFLD的普遍现象，参与多重打击，也是代谢综合征发生的病理生理基础•并非所有的肝脂变与IR相关，如：FHBL、HCV等的IR发生率较NAFLD为低•IR：HOMA-IR指数＝空腹胰岛素×空腹血糖/22.5,HOMA值＞2胰岛素敏感指数(ISI)=10000/[(空腹血糖×空腹胰岛素)×(OGTT平均血糖×平均胰岛素)]的平方根,ISI值＜623FLD的IR与糖脂代谢及内皮功能失调胰岛素是能量稳态、糖脂代谢及血管内皮功能的调节激素IR与能量稳态•IR为食物利用受限/能量需要↑时利于存活的能量节俭机制•IR使脂肪作为能量储存，减少能量消耗•多吃少动，内脏型肥胖是引起IR最重要环境因素FLD的IR与糖脂代谢及内皮功能失调基本的代谢缺陷及血管内皮功能失调•脂解↑：肝内脂肪62-82%来自AT释入血浆FFA•葡萄糖清除↓:葡萄糖利用较正常人减少50%，类似于控制良好的T2DM•反应性高胰岛素血症•内皮功能不全，血管舒张功能受损25NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源DonnellyKLJCI2005肝脏内的甘油三酯•60％来自血清未酰化脂肪酸(自体释放入血)•26％来自重新合成•15％来自膳食外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都会导致NAFLD病人肝脏脂肪堆积26NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用•影响抗病毒治疗的疗效肥胖对抗HCV的影响干扰素对肝脏脂变的影响线粒体功能不全与CYP2E1活性改变对药物代谢的影响27NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用•NAFLD对其他肝病的发病及进展所起的辅因子作用遗传易感性慢性氧应激↑凋亡敏感性↑对细胞损伤反应失调纤维化、肝细胞再生及生物潜能的肝干细胞改变代谢综合征组分的影响28NAFLD的循环功能不全大多数NAFLD表现内皮功能不全（一种全身性改变），血管异常类似于MS患者，内皮功能不全是血管疾病的早期改变。•血流介导致血管舒张下降（flow-mediatedvasodilation，FMV)，NASH尤为明显。•颈动脉内-中膜（IMT)增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT≥1.1mm者与冠心病关系密切。•NAFLD/NASH的10年预测心血管事件危险性升高Willanova2005,Mcpherson2005,Targlor2005,Musso2005,Anania2005,Ekura2006NAFLD的循环功能不全FMV下降/IMT升高与肝纤维化的程度密切相关NAFLD与动脉硬化形成的关系超过其与MS表型的相互关系NAFLD/NASH的心血管疾病的危险性可先于肝衰竭之前,NASH伴心血管疾病的死亡率较NASH引起的代偿性肝硬化的死亡率为高临床表现32代谢综合征的临床表现肥胖/腹型肥胖糖耐量损害/T2DM高血压血脂异常：TG↑、APOB↑、LDL↑、HDL↓微量白蛋白尿高尿酸血症/痛风慢性炎症标志物↑：CRP、促炎症细胞因子（IL-1、TNFα等）交感神经活性↑：心率可变性↓纤溶和凝血病变低心脏-呼吸适应性NAFLD/NASH多囊卵巢综合征33Fatabdominalcutaneous就MS综合症危险性而言，脂肪分布较BMI更重要34400名非酒精性脂肪肝病人（NAFLD）的症状和体征Ramesh&Sanyal2005单纯脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎无症状6055疲劳3045右上腹痛3032肝区症状2228肥胖6560高血压6065糖尿病4550血脂障碍6569诊断我们根深蒂固的以病毒性肝病基础建立的肝病诊断体系不适用于脂肪肝！36NAFLD实验室检查（1）：肝功能检查转氨酶（ALT/AST）病情严重程度无关•肝功能异常和正常病人中B超检查发现的NAFLD患病率无差别（25％vs20%）•肝功能正常和异常的NAFLD病人中组织学病变严重程度无差别碱性磷酸酶/GGT37ALT在脂肪性肝病中的诊断意义有限美国NHANES-III：15676人调查，69％的转氨酶增高不能归因于ALD、病毒性肝炎、血色病、药物性肝损，认为主要与NAFLD及MS有关40－90％的无症状性转氨酶增高最终诊为NASH80％NAFLD转氨酶正常，单纯性FL也可出现转氨酶增高NASH约40－50％ALT增高通常小于3ULN，但其水平与疾病严重程度无关38GGT的诊断意义GGT为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天GGT增高与肝细胞损伤及修复相关，饮酒可直接诱导GGT增高，但不能区分酗酒的情况GGT持续增高为IR的独立危险因素，是肥胖NAFLD/HCV相关脂肪变的有价值参考指标GGT增高与高TG血症、DM的存在相关GGT/ALT大于1，可反映NASH的进展脂肪肝患者无原因GGT下降，提示脂肪肝病情恶化。39CRP诊断意义是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是体内最敏感的急性期反应蛋白之一，正常血中浓度低于5mg/L,组织损伤6－8小时血浓度升高10－100倍以上CRP对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与IL-1、IL-6及TNFα有关IR、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，CRP增高是独立危险因子，是较长期（可达6年以上）的评估指标由于减肥、体力活动、饮食改善时CRP常明显下降，故CRP是基础治疗的有效监测指标40影像学评估（1）非创伤性检查，便于动态随访观察•脂肪的分布，脂肪肝的程度，显性肝硬化腹型肥胖•腹腔内脂肪面积≧100cm2•内脏脂肪面积/皮下脂肪面积比（V/S）﹥4超声对脂肪肝轻、中、重的评估与CT肝/脾比值（﹤1,﹤0.7-0.5,﹤0.5）的评估可不相一致，敏感性超声≈CT，影像与组织学无相关性。肝表面、肝边缘、脾面积改变有助于动态观察肝纤维化进展不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现影像学家观察结果不一致性41影像学评估（2）超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性33%时敏感超声CT敏感性：60－100％阳性预测值：62％敏感性：93％阳性预测值：76％Saadeh2002Ruhl2004Saadeh2002Browning200442肝活检的指征无症状性可疑NASH，尤为年龄45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST/ALT1者戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者经相关治疗半年以上，生化/