02临床试验设计.

•在终极的分析中，一切的知识都是历史。在抽象的意义下，一切的科学都是数学。在理性的基础上，一切的判断都是统计学。•Allknowledgeis,infinalanalysis,history.Allsciencesare,intheabstract,mathematics.Alljudgementsare,intheirrationale,statistics.——CRadhakrishnaRao临床试验设计（1）北大医院心脑血管病临床研究平台陶庄2013-06临床试验的定义•临床试验（ClinicalTrial）：–在人类对象进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和/或其他药效学作用；–和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；–和/或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有效性的研究。各期临床试验的目的目前临床试验的分期•《药品注册管理办法》（局令第28号）第三十一条：–申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。–临床试验分为I、II、III、IV期。I期临床试验•I期是解决药物对人的安全问题。试验一般在志愿者身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是在病人身上进行。•I期试验的主要目的是确定单一剂量。通常采用药物递增试验，估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量。31条：•初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验•II期是小规模的药物效果和安全性的研究，这一期试验需要对每一个病人进行严密观察。目的是筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物，为III期试验打基础。31条：•治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验•III期是在条件相同的情况下与当前的标准治疗方法进行比较，需要较大数量的病例。是最全面的严格的新药临床科学研究。31条：•治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验•IV期在研究结果经有关部门批准，新药在市场上销售后，仍然要进行不良反应的调查，以及长期的病死率和死亡率的研究。31条：•新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。等效性试验•生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。•临床等效性试验临床试验的基本要素试验三要素•处理因素（treatmentfactor）•试验单位（experimentunit）•试验效应（experimentaleffects）处理因素（treatmentfactor）•研究者根据研究目的欲施加或欲观察的，能作用于试验单位并引起直接或间接效应的因素，称为处理因素，又称试验因素。•因素与水平试验单位（experimentunit）•试验单位是指接受一种处理并作试验观察的基本单位，是处理因素作用的客体，实质上试验单位所代表的就是根据研究目的而确定的研究目标之总体。•一般情况下，一个试验单位即为一个受试对象。试验效应（experimentaleffects）•试验效应是处理因素作用于受试对象的反应或结果。一般通过试验指标（即变量）来表达。–客观指标：是借助仪器等进行测量来反映研究对象的客观状态或观察结果；–主观指标：是由受试者回答或研究者定性判断来描述观察结果。使用效应-观察指标因果链主要指标•主要指标又称主要终点，是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标。•通常主要指标只有一个。•主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公认的标准。•主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本量的估计。次要指标•次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标。•次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。连续指标与分类指标•连续指标是指测量值能无限细化的指标，通常是有单位的；•分类指标是指：测量值只能取有限值的；•根据临床评价的需要，有时需将测量指标转换为二分类或多分类的分类指标。•由测量指标转换为分类指标通常会丧失部分信息，由此导致检验效能的降低应当在估计样本量时加以考虑。复合指标•当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。如量表。•复合指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义，也可以同时单独进行分析。GI3•GI3：第一次出现肠鸣音或排气且固体耐受时间，即记录：–Max（Min（肠鸣音时间，排气时间），固体耐受时间）•手术24后进固体食物；•“按医疗常规，应该先排气再进行常规饮食”•“鼓励受试者早期进食，可能增加引起肠瘘等严重并发症”替代指标•替代指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反映临床效果的观察指标。•替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于：–替代指标与试验目的在生物学上相关性的大小；–从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床效果的影响程度相一致的证据。AIDS与CD4•CD4作为是否治疗的一个指标，也同时作为治疗效果的指标；•在16个大的AIDS试验研究中：•在8个治疗改善了AIDS进展或死亡的研究中，有7个CD4得到了显著改善；•在8个治疗未改善了AIDS进展或死亡的研究中，也有6个CD4得到了显著改善；猝死与心律失常（1）•心律失常抑制理论；•三种治疗心脏骤停的药：Encainide（英卡尼），Flecainide（氟卡尼），Moricizine（莫雷西嗪），它们都可以有效抑制心律失常，并得到FDA的批准；•心律失常抑制试验研究（CardiacArrhythmiaSuppressionTrial，CAST），此前没有研究证实过这些心律失常抑制剂能防止猝死；猝死与心律失常（2）•CAST中，前两类药实验组有33人突然死亡，而提前结束试验，而对照组只有9例；•第三种药抑制心律失常的效果明显不如前两种，但猝死病例很少。•当时美国每年有20万人服用这些药，在CAST同期的两年中有超过5万人死于抗心律失常药。试验设计的原则试验的设计的一般原则•随机•区组•重复•对照•盲法随机能控制的控制，不能控制的随机！随机•随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者和/或受试者主观意愿的影响。•随机化可以使各处理组的各种影响因素（包括已知和未知的因素）分布趋于相似。•随机化包括静态随机和动态随机。随机：实例•两个中心一起进行临床试验；–对照组为A，200例；甲乙两医院各100例；–实验组：甲医院A+B1，200例；乙医院A+B2，200例；–分析时对照组作为整体分析。•作为两个试验？•合并实验组？随机数•当样本量、分层因素及区组大小决定后，产生随机分配表。–人工–随机表–计算机产生区组区组•区组即将全样本分成小块，在区组内变异尽量小，区组间变异可以比较大。•区组有助于减少季节、地区等因素对疗效的影响。•区组的大小要适当，太大易造成组间不均衡，太小则易造成同一区组内受试者分组的可猜测性。重复对照没有比较就没有鉴别不比不知道，一比吓一跳！•肝硬化的治疗：静脉吻合分流术的51次临床试验设计方案显著有效无效显著比无对照247175%有对照，但不随机103267%随机对照0130%不比不知道，一比吓一跳！试验内容随机对照历史对照+-+-冠状旁道外科（冠状动脉病）17165抗凝剂（心脏病）19515-FU（结肠癌）0520卡介苗（黑瘤）2240己烯雌酚（防止自发性流产）0350对照的类型•空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异；•安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分）；•其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法；•自身对照；•其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）。盲法眼盲心亮盲法（1）•盲法是为了控制临床试验过程中和解释结果时产生偏倚的措施之一。•这些偏倚可能来自于多个方面：–受试者对治疗的态度–研究者对安全有效性的评价–对脱落病例的处理–在结果分析中剔除数据盲法（2）•根据设盲程度的不同，盲法分为双盲、单盲和非盲。–单盲：受试者不知道自己使用的试验药还是对照药，研究者却清楚。–双盲：受试者与研究者都不知道某受试者使用的试验药还是对照药。盲法相关技术安慰剂•在双盲临床试验中，应保证所提供的安慰剂与所模拟的药物在剂型、外观、气味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。双盲双模拟•临床试验中，当试验药和对照药外观不一致时，可为试验药和对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。胶囊技术•为达到双盲的目的，可将试验用药（包括试验药、对照药、安慰剂）分别装入外观相同的胶囊。•应首先证明药物在装入胶囊后与原剂型药物生物等效。揭盲•试验方案中，当试验组与对照组按1：1设计时，一般采用两次揭盲法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。•第一次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一个为试验组或对照组。•第一次揭盲的结果交由试验统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行联接后，进行统计分析。•当统计分析结束，形成最终报告后，进行第二次揭盲，以明确各组所接受的治疗。