03第三章药物的杂质检查1.

主讲人：沈晓君第三章药物的杂质检查第一节概述第二节一般杂质的检查方法第三节特殊杂质的检查方法第一节概述药品质量标准的“检查”项下包括对药物的有效性、纯度要求（杂质检查）、安全性和制剂通则四个方面的检查有效性针对某些药效进行检查的项,如Al(OH)的制酸力检查纯度要求对杂质限量进行检查安全性进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目制剂通则如含量均匀度、崩解时限、重量差异检查药物的杂质检查第一节概述——指药物纯净的程度.是反映药品质量的一项重要指标.1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定.——综合评定药物的纯度.杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容。一、药物的纯度第一节概述2）药物纯度与试剂纯度共同点：均规定所含杂质的种类和限量。不同点：a.药物纯度—又称为药用规格,主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.第一节概述b.化学试剂的纯度——是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.化学试剂——一般分为4个等级〔优级纯、分析纯、化学纯和实验试剂〕第一节概述例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格对可溶性钡盐不做检查.检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格如存在可溶性钡盐则导致医疗事故.检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等第一节概述杂质是指药物中存在的①无治疗作用或②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对人体健康有害的微量物质.二、杂质的种类和来源为保证药品质量,确保用药安全、有效,必须检查杂质,控制药物纯度.第一节概述①对人体有害的如：砷盐和重金属②影响药物稳定性如：水分（青霉素钾盐）③虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常——指示性杂质（信号杂质）如：Cl-SO42-按来源分类按性质分类杂质的种类按结构分类第一节概述一般杂质——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.按来源可分为2类第一节概述无机杂质——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.有机杂质——中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.按结构可分为2类第一节概述信号杂质——指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.按性质可分为3类第一节概述a具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异;如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍.b异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性为最高.无效或低效杂质第一节概述c药物的晶型不同,其理化常数,溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异。如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型.其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率40～60%,A晶型的驱虫率小于20%。第一节概述必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响.控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型,在药物纯度研究中日益受到重视.第一节概述药物中杂质的来源与种类——有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度药物中可能存在的杂质——决定杂质检查的项目药物生产过程引入药物贮存期间引入杂质来源第一节概述（4）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂。（1）所用原料不纯。（2）合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等。（3）从药用植物中提取分离过程中引入。1生产过程中引入药物生产过程引入第一节概述例：阿司匹林由水杨酸乙酰化制得OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2SO470~75C+乙酰化不完全水杨酸(杂质)第一节概述如：制备过程中加热灭菌进一步脱羧转化盐酸普鲁卡因注射剂苯胺对氨基苯甲酸引起毒性反应第一节概述（1）保管不善或贮存时间过长（2）包装不当1生产过程中引入贮藏过程中引入第一节概述第一节概述例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用第一节概述例2：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCDpH2~6OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD第一节概述1、杂质限量——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量。百分表示(%)百万分表示(ppm)限量表示方法三、杂质的限量第一节概述三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法2、杂质检查方法(限量检查法)注意平行原则第一节概述取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品溶液在相同条件下处理,比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定。第一节概述标准对照法NaCl对照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸银1ml稀硝酸10ml硝酸银1ml对照液浊度供试液浊度操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应.既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.第一节概述灵敏度法如：蒸馏水中氯化物的检查不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNO5033HNOml0.2mg/50mL4µg/mL5滴1mL取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度,与规定限量比较,判断供试品中杂质限量.第一节概述比较法例：肾上腺素中肾上腺酮的检查供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液样品(0.05mol/L)A310nm规定：A310nm≯0.05第一节概述%100供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量%100SCVL写成：3、限量计算公式第一节概述610SCV)ppm(L若用ppm表示杂质限量则：注意:①单位是否统一②供试品是否有稀释③表示方法%或ppm第一节概述-,Cl25ml100ml2.0g依法检查样品过滤溶解水例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液:标准NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大。计算：氯化物限量是多少(%)？第一节概述C=10μg/mlV=5.0mlS=252.0100=0.5g6105.010100%0.01%0.5L解：规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4pH3.5buff,例2.葡萄糖中重金属的检查方法：第一节概述6101000401.05V)ml(0.21001.0510004V6解：例3.溴化钠中砷盐检查方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1µg砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：应取供试品量(g)？第一节概述661010124S)(5.040.21mlS解：基本要求掌握药物纯度、杂质及其限度的概念,杂质限度表示及计算方式,氯化物、重金属、砷盐等一般杂质检查原理与操作要点.熟悉药品与化学试剂标准的区别,特殊杂质检查原理,薄层色谱法在药物分析中的应用.了解药物杂质的来源途径.