06-病例对照研究

第五章陈欣大连医科大学流行病学教研室Departmentofepidemiology,DalianMedicalUniversity《流行病学》第一节基本原理第二节研究类型第三节研究设计与实施第四节资料的整理与分析第五节常见偏倚及其控制第六节研究实例第七节优点与局限性及实施时应注意的问题第一节基本原理基本原理研究示意图研究史以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联基本原理时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图1病例对照研究示意图（Greenberg，2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象研究示意图病例对照研究特点回顾性设立对照观察法由果因研究，一般不能证实因果关联1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon报告生殖因素与乳腺癌关系的研究研究简史1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究20世纪60年代以来孕妇服用沙利度胺（thalidomide，反应停）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系第二节研究类型病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生的研究类型病例与对照不匹配从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数对照组应能代表产生病例的人群病例与对照匹配匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4避免“匹配过度（overmatching）”匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用衍生的研究类型巢式病例对照研究病例病例研究病例时间对照设计病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。病例队列研究病例交叉设计第三节研究设计与实施研究步骤病例与对照的选择样本含量的估计资料的来源与收集方法研究步骤提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设明确适宜的研究类型选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因素，可以采用不匹配或频数匹配的方法如果所研究的是罕见病，或所能得到的符合规定的病例数很少时，则选择个体匹配方法，因为匹配比不匹配的统计学检验效率高。以较小的样本量获得较高的检验效率。如1:R（或称1:M）的匹配方法。匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。对于小样本研究以及因为病例的某种构成（例如年龄、性别构成）特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比，此时个体匹配特别有用。病例与对照的来源与选择对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：代表性可比性（往往更重要）选择方法抽样匹配病例的选择选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部医院住院或门诊的病例代表性好工作开展比较困难耗费人力物力病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差对照的选择原则对照必须来自于产生病例的人群意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。对照的形式成组比较法（groupcomparison）匹配法（matching）频数匹配个体匹配匹配研究方法的偏倚匹配过度将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响可使研究得不出结果真实的结果被歪曲了浪费不少工作量匹配因素明确的混杂因素匹配因素不宜过多不可将研究因素匹配来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR或OR值（查阅文献或预调查获得）α值把握度方法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式(病例组与对照组人数相等）病例组暴露率对照组暴露率22102()/()npqzzpp0101(1)pRRppRR100.5()ppp1qp例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=20%OR=2.0α=0.05把握度＝0.90问需要多少病例与对照?10.22/10.210.3330.20.333/20.26710.2670.733ppqα、β值查表，Zα为1.96，Zβ为1.282代入公式得：病例组与对照组，各需232人。2220.2670.7331.961.282/0.3330.2232n病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n2210(11/)()/()ncpqzzpp10/1ppcpc1qp1:1匹配设计总对子数p0和p1分别代表目标人群中对照组与病例组的估计暴露率m为暴露状况不一致的对子数22/2(1)/(1/2)mzzppp/1/1pORORRRRR0110/Mmpqpq100/1(1)ppRRpRR111qp001qp研究因素的选定与测量根据研究的目的或具体的目标，确定调查变量的数目和每一个变量的具体项目。每项变量都要有明确的定义。研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。资料来源与收集方法资料的收集在病例对照研究中十分重要方式方法不恰当，收集的资料就不可靠统计处理无法纠正的系统误差资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得第四节资料的整理与分析描述性统计描述一般特征均衡性检验统计性推断成组比较法资料的分析1:1配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验均衡性检验χ2检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？可用传统的四格表公式也可用Mantel-Haenszel(M-H)方法成组比较法资料的分析M-H法表2食管癌与对照的吸烟史比较食管癌对照合计吸烟309(a)208(b)517(n1)不吸烟126(c)243(d)369(n2)合计435(m1)451(m2)886(N))()5.0|)((22aVaEaHM55.553.90.5)253.8309(V(a))0.5E(a)(aχ222两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR四格表法OR计算与可信限的估计及意义病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值bcadOR与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的倍数。前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值表3食管癌与对照的吸烟史比较食管癌对照合计吸烟309(a)208(b)517(n1)不吸烟126(c)243(d)369(n2)合计435(m1)451(m2)886(N)bcadOR87.2126208243309OR)78.3,18.2(2/96.11）（OR结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.18～3.78之间匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析先将资料列成表5-4的格式注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数1:1配对资料的分析表5-41：1配对研究中疾病与暴露的关系对照病例合计有暴露无暴露有暴露aba+b无暴露cdc+d合计a+cb+da+b+c+dcbcb22)1(bcOR食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成表5表593对男性食管癌与对照的吸烟史对照病例合计吸烟不吸烟吸烟55（a）6（b）61（a+b）不吸烟26（c）6（d）32（c+d）合计81（a+c）12（b+d）a+b+c+dχ2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍OR95%可信限18.10,84.133.428.1196.1112zOR混杂因素作用的估计与分层分析配比法分层分析病例对照研究分层资料整理表暴露特征第i层合计病例对照有无aicibidin1in0i合计m1im0iNi表6按饮酒与否分层计算OR值表7按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系饮酒不饮酒吸烟不吸烟合计吸烟不吸烟合计病例组265633284463107对照组15110725857136193合计416170586101199300OR2.981.67饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87)不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多表明饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用按饮酒与食管癌的关系列表计算χ2=31.9,RR=2.29可见饮酒与食管癌有联系进行齐性检验齐性检验合并χ２与OR值OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素合并OR值OR值有显著差异，则饮酒是明显混杂?合并OR值本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与χ2计算合并OR与χ2值公式（M-H法）：合并合并2iii2HM)V(a21)(Eaaχ)Ncb()Nda(ORiiiiiiHM74.3421.455.07.26830922hm42.2)3005763)58615163()30013644()586107265(HMORaiE(ai)V(ai)饮酒者265232.8529.79不饮酒者4436.0215.42合计309268.8745.21=37.74=2.42经饮酒分层调整后，吸烟的χ2与OR（即合并χ2与合并OR）虽较未调整的χ2(55.5)与OR(2.87)为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。吸烟与食管癌之间有显著的关联饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用2M-H表8分层计算结果整理表病例对照研究中偏倚的种类对照选择中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集资料过程中的偏倚第五节常见偏倚及其控制选择偏倚（selectionbias）产生原因选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚伯克森偏倚（Berkson’sbias)选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。病例对照研究中常见偏倚的种类现患病例-新发病例偏倚（奈曼偏倚）研究对象如果选择现患病例，所得到的暴露信息可能与存活有关而与发病无关，或者是由于疾病而改变了原有的一些暴露特征，与新发病例所提供的暴露信息有所不同。检出症候偏倚