08第八章不对称合成-氧化反应.

第三节不对称氧化反应AsymmetricOxidation*本节讨论狭义的氧化反应：在C原子上加O原子的反应；*主要介绍烯丙醇的不对称环氧化反应。一、Sharpless环氧化反应(烯丙醇的环氧化反应，或称AE反应)1、概述-上世纪70年代，人们首先选用手性过氧酸来诱导烯烃的环氧化，但所得对映体过量仅在20%ee之内；-1980年报道用聚-(S)-丙氨酸催化查耳酮的环氧化，对映体过量接近90%ee；-到目前为止，最有效的当数：烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下的不对称环氧化反应，称为Sharpless环氧化反应，简称为AE反应(asymmetricepoxidation)；1980年，由SharplessK.B.等人研究发现。2、基本化学反应ORR1R2OHRRR1R1R2R2OHOHt-BuOOH,Ti(OPri)4L-(+)-酒石酸二烷基酯D-(-)-酒石酸二烷基酯R2OHRR1t-BuOOH,Ti(OPri)4O应用过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）为氧供体，四异丙氧基钛[Ti(OPri)4]和酒石酸二烷基酯（常用的是酒石酸二乙酯：DET，或酒石酸二异丙酯：DIPT）为催化剂，使各种E/Z-烯丙伯醇衍生物作底物发生不对称环氧化；化学产率为70-90%，光学产率大于90%；环氧化简易，活性手性催化剂可以原位产生.Sharpless环氧化过程如下图表示：OOOORROHOHL-(+)RR´´R´OHROHROHOTi(OiPr)410%abstBuOOH(+)-DET11%Isooctan/DCM/Toluol-20°C,4ÅOOOORROHOHD-(-)ROOOORROHOHR=Et:DETR=iPr:DIPTasymmetricepoxidation主要反应条件：▲首先确定底物的E/Z构型，这是确定产物构型和选择相应的手性催化剂的基础；▲底物的浓度常用1mol/L；▲Ti(OPr-i)4和DET为催化计量、TBHP用量为底物的1.1倍(mole)；▲首先在-20℃下搅拌30mim后，不能贮存，要继续反应；▲要使用4Å分子筛粉末，也不能放置，要一直反应到结束(4Å分子筛的作用：一是可使Ti(OPr-i)4和DET/DIPT用量用原先的化学计量减少为催化计量，二是使反应时间由原先的以“天”计算缩短成以“小时”计算，有的反应可减少至数小时；产生以上作用的原因在于：分子筛可除去反应体系中共存的水，从而避免了催化剂的失活。另外，有人偶然发现，在反应体系中加入催化量的CaH2和硅胶，也会使反应时间缩短到以“小时”计)；▲避免Payne重排，即不提供碱性条件，否则反应失败。3、在不对称合成中的意义：（1）合成手性环氧醇化合物；（2）得到的环氧醇可以进行随后的区域和立体控制的亲核开环反应，再经过进一步官能团的变换，而获得多种多样对映体纯的目标化合物。(3)Sharpless环氧化反应是一种通用的标准实验室环氧化方法，其对映选择性和催化性的本质是：通过选择具有合适手性的酒石酸酯以及选用烯丙醇的Z-或E-几何异构体，可以得到所需要的环氧化产物的绝对构型。4、AE反应有利于产生1,2-反式(1,2-anti)产物当使用外消旋的烯丙基仲醇（1）时，对映体之一在某一光学活性的酒石酸酯和四异丙氧基钛[Ti(OPri)4]所组成的催化剂(特定的模板)的作用下反应较快；因此，导致一个有速率差异的过程，可以用来在一对对映体同时存在的情况下，选择性地氧化其中的一个反应活性较强的对映体。所以，可以利用Sharpless环氧化反应体系对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分。5、Sharpless环氧化反应的特点：（1）简易性：所有的反应组份都是廉价的，并且是商品化的，如：TiCl4→Ti(OR’)4（2）可靠性：虽然大的R取代基是不利的，但对于大多数烯丙醇，反应都能成功，因而具有广泛的应用价值；（3）高光学纯度：一般90%e.e.，通常95%e.e.，迄今精确测的最高值是99.6%e.e；（4）对底物中的手性中心相对不敏感：在已带有手性中心的烯丙醇底物中，手性钛—酒石酸酯催化剂具有足够强的非对映面优先性，能够克服手性烯烃底物所固有的非对映面优先性的影响。(5)产物的绝对构型可以预见：对于潜手性烯丙醇而言，迄今上面图式所示的规律尚未见例外；(6)2,3-环氧醇作为中间体的多用性：新的选择性转化扩大了该反应的实用性与意义；(7)反应速度对烯丙醇的立体性质是敏感的：特别是2-烯丙醇的C-3上带有较大的取代基时，反应速度常易受到抑制。举例说明:-对于AE反应，E-取代的烯丙醇的反应较相应的Z-取代底物要快得多。-如下页中手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下进行环氧化，在15h内能以1:22(B:C)的比例得到主要产物C；-当用(-)-DET反应时，也能以90:1(B:C)高比例地得到B；-当不用DET反应时，反应很慢，产物B:C=2.3:1，差别很小。OOOHOOOHOOOHOOABCi.(+)-DET,15h,85%,B:C=1:22ii.(-)-DET,15h,78%,B:C=90:1iii.无DET,慢,B:C=2.3:1+TBHPTi(OPr-i)4下页图中：在Z-烯丙醇D的情况下，对于匹配好[即用(+)-DET时]，要用2周时间以E:F=30:1的比例得到产物；而对于错配对[即用(-)-DET时]，则以E:F=3:2的低得多的比例得到环氧化物。6、Sharpless环氧化反应的机理：•在Sharpless环氧化反应体系中，存在着多种Ti-酒石酸酯配合物，其中，以双核配合物（见右图）占主导地位。OOTiOTiOOEOEOROOOROHEOOTiOTiOOOEOEOROOOROOTiOTiOOOEOEOROOOROOTiOTiOOOEOEOROOOROOTiOTiOOOEOEOROOOR注意！端位双键在Sharpless环氧化反应体系中，不发生环氧化反应：OHOHO机理过程说明：--反应经过Ti（IV）混合型配合物A（带有烯丙氧基和TBHP阴离子为配体）进行，烷基过氧化物二齿配位于Ti(IV)中心而受到亲电活化，氧转移至烯键上产生了配合物B；--在B中，Ti(IV)由环氧烷氧基和叔丁氧基配位；然后烷氧基被烯丙醇和TBHP取代而再生A，完成催化循环。--可以看到，对映选择性是由在Ti(IV)上的手性配体(酒石酸酯)，通过决定配位的烯丙醇的构象来控制的。二、2,3-环氧醇的开环反应Sharpless环氧化反应的最大应用价值在于：生成的环氧醇可以与多种亲核试剂发生区域选择性和立体选择性开环反应；而立体化学选择性常常取决于底物中的官能团或底物与试剂之间的配位作用。1、环氧醇开环可能的方式：Payne重排2，3-环氧-1-醇(1)的开环可以发生在C2或C3位置上。此时，发生亲核开环位置上的碳产生构型翻转，分别得到1，3-二醇和1，2-二醇。在碱性条件下，也可以通过Payne重排，首先由结构1转变为末端环氧化合物2；此时，C2位构型翻转并且亲核进攻发生在Cl上，得到2，3-二醇。2、Ti(OPri)2(N3)2参与的亲核开环在150mol%的Ti(OPri)4存在下，亲核试剂（如仲醇、叠氮化物、硫醇和游离醇）主要进攻2,3-环氧-1-醇（1）的C3位，C3发生构型翻转。Ti(OPrii)4的存在不仅增大了反应的速度，而且提高了多种亲核试剂对C3的位进攻的选择性。上产物经还原即得1，2-二醇-3-胺，其骨架可以作为合成一系列药物分子的中间体。应用实例：Greene采用此法，从顺式肉桂醇（1）出发，经过不对称环氧化反应和将末端羟基氧化成羧酸；再以重氮甲烷酯化，合成得到环氧化合物（2），76%-80%e.e.；接着以叠氮开环得到（3），经过还原、保护反应后，得到紫杉醇侧链（4）。3、X2—Ti(OPri)4参与的开环反应在化学计量的Ti(OPri)4存在下，用等摩尔量的卤素（Br2，I2）处理2，3-环氧醇，可以在温和条件下，高通用性、高区域选择性的合成得到卤代醇。4、由分子内的亲核试剂开环实现2,3-环氧醇区域选择性开环的另一条途径:通过将潜在的N—亲核试剂或O—亲核试剂连接到羟基上，从而利用其分子内亲核性的优势，进行分子内开环。例如：L—和D—鞘氨醇的对映选择性合成。L—鞘氨醇的手性合成：2,3-环氧醇（1）在DBU存在下用过量的CC13CN处理，得到的三氯亚胺酯（2）可用作N-亲核试剂；化合物（2）用三乙基铝处理，生成单一产物（3）[原来的环氧乙烷（2）或（3）中C3的构型被反转]；化合物（3）经过酸水解得到（4）；（4）用Li/NH3还原之后，得到了L-赤式鞘氨醇（5a），并以其三乙酸醋（5b）来表征。D—鞘氨醇的手性合成：5、Payne重排后开环在碱性条件下，亲核开环可以通过Payne重排在C1位上发生，生成2，3-二醇。多种亲核试剂（如：PhS-、BH4-、CN-、TsNH-等）可以用于此目的。这一合成途径为手性碳水化合物的非对映选择性合成提供了一个新的方法。例如：在四、五、六碳糖的合成中，不对称环氧化和环氧醇的开环是关键步骤。举例：丁糖醇的制备OBnOHOOOPhCH2OSPhOHOHBnOOHOPhCH2OSPhOHOHNaOH,PhSH+H2ONaOH,PhSHOO+H2O(2R,3S)(2S,3R)CH2OAcCH2OAcOAcHHAcOCH2OAcCH2OAcOAcHOAcHL-苏糖醇L-赤糖醇65oC,3h,80%65oC,3h化合物1(2R，3S)和2(2S，3R)，在质子性溶剂中，与苯硫酚和氢氧化钠反应，发生环氧醇部分的碱催化Payne重排。重排时，C2的构型翻转，PhS-进攻发生在C1位上，生成苏式二醇3和赤式二醇4。通过随后的反应分别转化为相应的L-苏糖醇和L-赤糖醇的四乙酸酯。End