10-第十章外用膏剂

湖南中医药大学第十章外用膏剂贺福元博士后教授湖南中医药大学药学院2007-4-10湖南中医药大学第一节概述一、含义、种类与特点•外用膏剂的含义：外用膏剂系指选用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体或近似固体的一类型。•外用膏剂的种类：按剂型分为软膏剂、膏药、橡皮膏三种主要的膏剂。另外，类似软膏剂的剂型有糊剂及涂膜剂。•外用膏剂的特点：广泛用于皮肤科和外科，具有保护润滑作用、局部治疗作用和全身治疗作用。湖南中医药大学二、外用膏剂药物的透皮吸收机理•药物透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。穿透系指药物通过表皮进入真皮，皮下组织，对局部组织起作用。吸收系指药物透入皮肤后或与粘膜接触后在组织内通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。•透皮吸收途径从皮肤的构造来看外用膏剂有三条渗透途径：毛囊、完整的角质层和汗管。分子量小的药物，能向吸收的最大屏障角质层中扩散，尽管数量上很有限，但其扩散速度越往里越大；分子量较大的药物则以毛孔及汗腺为途径的比例增大，后者是一种“旁路”吸收途径。在药物吸收达到平衡状态前，这种“旁路”吸收占相当重要的地位。当达到平衡后，强极性药物主要是以与组织蛋白水合的水等为介质进行扩散。极性低的药物则通过脂溶性较大的部分扩散。[附图]湖南中医药大学皮肤的构造湖南中医药大学三、影响透皮吸收的因素皮肤的条件（1）应用部位：表皮各层的厚薄、毛孔的多少。（2）皮肤经肥皂洗涤后可增加药物透入的机会。（3）皮肤的温度与湿度：温度高有利于药物的吸收，皮肤在潮湿时有利于药物的吸收。（4）病变皮肤：有时能加快药物的吸收。药物的性质药物的溶解性，脂溶性药物比较易于吸收。具有脂溶性又具有水溶性的药物容易穿透皮肤而被吸收。基质的组成与性质乳剂基质能使药物较易透皮吸收，以水包油型为最好，油包水型的吸收率较次。基质中含有其他附加剂的影响：二甲基亚砜具有带着药物穿透皮肤的作用；表面活性剂加入到油脂性基质中能增加药物的吸收；不同的赋形剂对药物渗透有一定影响，丙二醇与表面活性剂同用，能促进水溶性药物通过毛囊途径的渗透。湖南中医药大学三、影响透皮吸收的因素基质的pH值一般亲水性基质的pH值接近皮肤的pH（5～6），对药物的吸收有利。基质对皮肤水合的影响皮肤外层中的角蛋白或其降解产物，具有与水结合的能力称为水合作用。它是增加药物穿透皮肤的主要因素。角质层通常含有5%～15%的水。积聚50%的水的组织，其渗透性可增加4～5倍。湖南中医药大学第二节软膏剂•［理想基质应具备的特点］软膏基质不仅是赋形剂，也是药物载体，在软膏剂中所占比例大，对软膏剂质量、药物释放、吸收均有重要影响。理想的基质应具备下列要求：①具有适宜的稠度、粘着性和涂展性，无刺激性。②能与药物的水溶液或油溶液互相混合，并能吸收分泌液。③能作为药物的良好载体，有利于药物的释放和吸收。不与药物发生配伍禁忌，久贮稳定。④不妨碍皮肤的正常功能与伤口的愈合。⑤易洗除，不污染衣服。常用基质分为油脂性、水溶性、乳剂型三大类。湖南中医药大学第二节软膏剂•［油脂性基质］种类与特点油脂性基质是一大类强疏水性物质，具润滑性，无刺激，对皮肤有软化保护作用；性质稳定、配伍面广，不易长菌。其不足处是不易与水溶性液体混合，不易被水洗除，一般可分为四类：①烃类：该类基质为石油蒸馏后得到的多种饱和烃的混合物。如凡士林、液体石蜡、固体石蜡。②类脂类：该类基质为高级脂肪酸与高级醇形成的酯，作为软膏基质者，常为从动物中提取分离而得的，如羊毛脂、羊毛醇、蜂蜡等。③油脂类：该类基质多为植物油脂，系高级脂肪酸甘油酯的混合物。如花生油、麻油等。④硅酮类：该类基质为有机硅氧化物的聚合物，主要含有直链二甲基硅氧烷。如二甲基硅油-500等。湖南中医药大学第二节软膏剂•［油脂性基质］常用油脂性基质①凡士林：凡士林系液态烃与固态烃的混合物，呈半固态，药用有黄、白凡士林两种。后者系前者漂白而得，不能作眼膏基质用。本品无臭，mp38℃～60℃，性质稳定，不酸败，无刺激，具适宜粘稠性和涂展性。本品是一种理想的闭塞性基质，涂在皮肤上，形成闭塞性油膜，可保护皮肤和损伤创面，减少皮肤水分蒸发，促进皮肤水合作用，达到使皮肤柔润，防止干裂或软化痂皮的目的；但吸水性差，因此，妨碍水性分泌物的排除，故不宜用于有多量渗出的急性皮肤疾患，若在凡士林中加入类脂类基质，可提高其水值而扩大适用范围，如10%羊毛脂可吸水达50%。②固体石蜡、液体石蜡：它们主要用于调节软膏的稠度。③羊毛脂、羊毛醇：羊毛脂系胆固醇类的棕榈酸酯与游离胆固醇类，mp36℃～42℃，为粘稠半固体，一般不单用，具强吸水性，可吸收相当自身2倍重量的水形成W/O型乳剂，吸水20%者称含水羊毛脂。羊毛脂经皂化分离所得胆甾固醇及其他甾醇的混合物即为羊毛醇。湖南中医药大学第二节软膏剂•［油脂性基质］常用油脂性基质④蜂蜡、鲸蜡：蜂蜡主要含棕榈酸蜂蜡醇酯，并含少量游离蜂蜡醇及酸，mp62℃～67℃；鲸蜡为棕榈酸鲸蜡醇酯及少量游离醇类，mp42℃～50℃，吸水性差，二者均作为增稠剂使用。⑤植物油：植物油由于存在不饱和键，常温下为液体，稳定性不如烃类，常与类脂类混合使用，以获得适当稠度的油脂类基质；植物油还是制备乳剂型基质的重要原料。③二甲基硅油：本品为化学稳定性好的惰性辅料，是无色无臭液体，能与多种基质配合应用，不沾衣物，不影响皮肤正常功能，它较其他油脂类基质释药快、穿透性好，但对眼有刺激，不宜作为眼膏基质。软膏常用二甲基硅油50和二甲基硅油100两种规格。湖南中医药大学第二节软膏剂•［水溶性基质］水溶性基质由天然或合成水溶性高分子物质组成，能吸收组织渗出液，释药较快，无刺激，可用于湿润、糜烂创面。常加保湿剂与防腐剂，以防止蒸发与霉变。常用基质有：（1）甘油明胶：组成为甘油10%～30%，明胶1%～3%，水加至100%，加热即成。（2）纤维素衍生物：常用甲基纤维素（MC），羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等。CMC-Na系阴离子型化合物，与多价金属离子及阳离子型药物均可能产生沉淀，应予避免。（3）聚乙二醇（PEG）：PEG随分子量的增大，其物态可由液态转变为半固态直至固态，作软膏基质常将高分子量与低分子量配合使用。如PEG-4000400g加PEG-400600g，水浴加热至65℃，搅匀，即成。应注意本品与苯甲酸、鞣酸、苯酚等混合可使基质过度软化，降低酚类防腐剂活性。（4）卡波普：卡波普系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，又称聚丙烯酸。因粘度不同有934、940、941等多种规格。在1%低粘度的酸溶液中，加无机碱或有机碱，使pH在6～10间即可成为透明软膏状凝胶。以此作基质，涂用舒适，尤适于脂溢性皮炎治疗，还具有透皮促进作用，亦是理想的超声探头耦合剂。湖南中医药大学第二节软膏剂•乳剂型基质：种类和特点乳剂型基质系用油相与水相物质借乳化剂的作用而构成的乳状半固体基质。由水相、油相及乳化剂三种组分组成。分为W/O型与O/W型两类。乳剂型基质中的乳化剂多为表面活性剂，因而易于使基质与皮肤渗出物混溶，促进药物与表皮的作用，使药物的释放、穿透均较油脂性基质强，是现今软膏基质应用较广的一类，但需注意反向吸收问题，即所吸收的创面分泌物可重新进入皮肤而使炎症恶化。乳剂型基质常用乳化剂及稳定剂①肥皂类，这类基质是以高级脂肪酸、硬脂酸、蜂蜡酸、植物油等与碱反应生成肥皂作乳化剂形成的一类基质。一般采用新生皂法制备。若采用的碱为一价金属氢氧化物或弱酸盐、有机胺，则反应生成O/W型乳剂型基质，若为二价金属皂，则生成W/O型乳剂基质。湖南中医药大学第二节软膏剂•乳剂型基质常用乳化剂及稳定剂②脂肪醇及脂肪醇硫酸酯类：常用的有鲸蜡醇、硬脂醇，主要起辅助乳化剂的作用，用于油脂性基质中可增加吸水性，吸水后形成W/O型基质，但常在O/W型乳剂基质油相中起稳定、增稠作用。月桂醇硫酸钠，系O/W型乳化剂，HLB值为40，故常与相反类型乳化剂合用以满足油所需HLB值，常用量0.5%～2%，水溶液呈中性，受pH影响较小，但可与阳离子型药物或表面活性剂作用形成沉淀并降效。③多元醇酯类：司盘与吐温类，两者均为非离子型乳化剂，它们对粘膜、皮肤刺激性小，可作酸性药物基质。吐温类由于聚氧乙烯基的存在易与尼泊金、洁尔灭、苯甲酸等防腐剂络合而失活，可酌情加量。单硬脂酸甘油酯本品是单与双硬脂酸甘油酯的混合物。可溶于热乙醇、液状石蜡及脂肪油中，乳化能力弱，是W/O型辅助乳化剂，与一价皂或月桂醇硫酸钠等合用，可得O/W型乳剂基质。常用作乳剂基质的稳定剂或增稠剂。湖南中医药大学第二节软膏剂•乳剂型基质常用乳化剂及稳定剂④其他乳化剂：常用的乳化剂-OP，系烷基酚聚氧乙烯醚类，本品性质稳定，HLB值为14.5，是O/W型乳化剂，用量为油相量的2%～10%。当水溶液含大量高价金属离子时其表面活性会降低。平平加O，系脂肪醇聚氧乙烯醚类，性质稳定，HLB值为16.57，其溶解度在冷水中大于热水，1%水溶液pH6～7，用量为油相量的2%～10%。能与羟基、羧基化合物形成络合物导致基质破坏，不宜与酚类、水杨酸等配伍。湖南中医药大学第二节软膏剂•粉状性基质此类基质为干燥粉末状，加水能制成稠度适宜的软膏基质。皂土、本品为天然的胶体含水硅酸铝。在水中不溶解，但遇水能膨胀，在8～10倍水中逐渐膨胀生成胶冻，其粘度与凡士林相似，据加水量不同可得粘度不同的品种。湖南中医药大学第二节软膏剂•各类软膏的制备方法基质的净化与灭菌对于油脂性基质，均应先加热熔融后用数层细布或七号铜丝筛趁热滤过，除去杂质。然后再加热到150℃1小时以上进行灭菌，同时也除去了水分。如用直火加热须注意防火；用蒸气夹层锅加热，则须用耐高压的夹层锅，在蒸气压力升到490.35kPa（5kg/cm2）时，锅内温度才能达到150℃。湖南中医药大学第二节软膏剂•软膏剂·各类软膏的制备方法药物的处理及加入基质中的方法（1）不溶性固体药物应先磨成细粉，过六～七号筛，然后先与少量基质研匀，再逐渐递加其余基质研匀；或将药物的极细粉末加液体基质研磨均匀后，然后递加其余基质研至均匀；或在不断搅拌下，将药物细粉加到熔融的基质中，继续搅拌至冷凝即得。（2）可溶性药物，应先用适宜的溶剂溶解，然后再与基质混匀。若药物能溶于基质者，可用熔化的基质溶解。（3）半固体粘稠性药物，流浸膏等可先浓缩至糖浆状后再与基质混匀。浸膏应先加溶剂使之软化或研成糊状后，再加入基质中。（4）中药水煎液常含有多量水分，易生霉，应进行适当的浓缩后，加入0.1%～0.3%新洁尔灭或0.3%～0.5%苯酚防腐，并加少量羊毛脂或吐温、司盘等混匀后，再与其他基质混匀。（5）某些中药先用植物油加热提取，去渣后再与基质混匀。或用油与基质共同加热提取，去渣后冷凝即得（如烧烫伤膏、紫云膏等）。（6）处方中有共熔组分时，如樟脑、冰片等共存时，可先将其共熔后再与冷至40℃以下的基质混匀。（7）对热敏感的药物或挥发性药物加入时，基质温度应控制在60℃以下。湖南中医药大学第二节软膏剂•软膏剂·各类软膏的制备方法制法：软膏剂的制备一般采用研合法、熔合法和乳化法。制备方法的选择需根据药物与基质的性质、用量及设备条件而定。（1）研合法：由半固体和液体组分组成的软膏基质可用此法。可先取药物与部分基质或适宜液体研磨成细腻糊状，再递加其余基质研匀至取少许涂布于手背上无颗粒感觉为止。大量生产时可用电动研钵进行。（2）熔合法：由熔点较高的组分组成的基质，常温下不能均匀混合，须用此法。若主药可溶于基质者亦可用此法混入。或一些药材需用基质加热浸取其有效成分者也用此法。操作时通常先将基质加热熔化，滤过，加入药物，搅匀并至冷凝。大量制备可用电动搅拌机混合。含不溶性药物粉末的软膏，可通过研磨机进一步研磨使其更细腻均匀。湖南中医药大学第二节软膏剂•软膏剂·各类软膏的制备方法（3）乳化法：将油性物质（如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯等）加热至80℃左右使熔化，用细布滤过；另将水溶性成分（如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠及保湿剂、防腐剂等）溶于水，加